Физиология дифференцировки пола. Половая дифференцировка Нарушения дифференцировка пола
2905 0
Пол — понятие комплексное, состоящее из нескольких взаимосвязанных звеньев репродуктивной системы: генетической структуры половой клетки (генетический пол), морфоструктуры гонад (гонадный пол), баланса половых гормонов (гормональный пол), строения половых органов и вторичных половых признаков (соматический пол), психосоциального и психосексуального самоопределения (психический пол), определенной роли в семье и обществе (социальный пол). В конечном итоге пол — это биологически и социально обусловленная роль субъекта в семье и обществе.
Формирование пола человека проходит в онтогенезе несколько этапов.
I этап. Пол будущего организма предопределяется в момент оплодотворения и зависит от сочетания в зиготе половых хромосом: XX набор соответствует женскому, XY — мужскому полу. С Y-хромосомой связана активность гена-активатора HY-генов, определяющих развитие первичной гонады в мужском направлении. Они запускают синтез HY-антигена и белков-рецепторов к нему, гены которых локализованы в других хромосомах. Другая система генов Y-хромосомы обеспечивает развитие придатка яичка, семенных пузырьков, семявыносящего протока, предстательной железы, наружных гениталий в мужском направлении, а также инволюцию мюллеровых производных.
В половых клетках первичной гонады (и при XY, и при XX хромосомных наборах) есть рецепторы к HY-антигену, в то время как в соматических клетках они имеются только при XY-наборе в структуру соматических рецепторов к HY-антигену входит особый вид Р-микроглобулина, тогда как рецепторы половых клеток к HY-антигену (и XY, и XX) не связаны с этим специфическим белком. Вероятно, этим и объясняется бипотенциальность первичной гонады.
II этап. Между 7-й и 10-й неделей внутриутробного развития происходит формирование половых желез в соответствии с набором половых хромосом.
III этап. Между 10-й и 12-й неделей эмбриогенеза образуются внутренние гениталии. Функционально полноценные тестикулы в этот период выделяют особый пептидный гормон , вызывающий рассасывание мюллеровских производных. При отсутствии тестикулов или при их патологии с нарушением продукции антимюллерова гормона развиваются внутренние женские половые органы (матка, трубы, влагалище) даже у эмбриона с генетическим мужским полом (46.XY).
IV этап. Между 12-й и 20-й неделей эмбриогенеза идет формирование наружных гениталий. Определяющую роль в мужском развитии на этом этапе играют андрогены (независимо от их источника) — тестикулярные, надпочечниковые, поступающие из материнского организма (при наличии у матери андрогенпродуцирующих опухолей или в связи с приемом андрогенных препаратов). При отсутствии андрогенов и при нарушении рецепторной чувствительности к ним наружные гениталии формируются по женскому («нейтральному») типу даже при наличии 46,XY кариотипа и нормальной функции эмбриональных тестикулов. Возможно и развитие промежуточных вариантов (неполной маскулинизации).
V этап. Опускание тестикулов в мошонку. Происходит между 20-й и 30-й неделей эмбриогенеза. Механизм, вызывающий или нарушающий продвижение тестикулов, до конца не ясен. Однако несомненно, что и тестостерон, и гонадотропины причастны к этому процессу.
VI этап половой дифференцировки происходит уже в пубертатном возрасте, когда окончательно формируются связи в системе гипоталамус — гипофиз — гонады, активируется гормональная и генеративная функция гонад и закрепляется социально-половое самосознание, определяющее роль субъекта в семье и обществе.
Этиология и патогенез
По этиологии и патогенезу врожденные формы нарушения полового развития можно разделить на гонадальные, экстрагонадальные и экстрафетальные; среди первых двух большая доля приходится на генетическую патологию.Основными генетическими факторами этиологии форм врожденной патологии полового развития являются отсутствие половых хромосом, избыток их числа или их морфологические дефекты, которые могут возникать в результате нарушений мейотического деления хромосом (оогенеза и спермиогенеза) в организме родителей или при дефекте деления оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) на первых этапах дробления. В последнем случае возникают «мозаичные» варианты хромосомной патологии. У части больных генетические дефекты проявляются в виде аутосомных генных мутаций и не распознаются при световой микроскопии хромосом.
При гонадальных формах нарушается морфогенез гонады, что сопровождается как патологией антимюллеровой активности тестикулов, так и гормональной (андрогенной или эстрогенной) функции гонады. К экстрагонадальным факторам нарушения полового развития следует отнести снижение тканевой чувствительности к андрогенам, что может быть связано с отсутствием или недостаточным количеством рецепторов к ним, снижением их активности и с дефектами ферментов (в частности, 5-а-редуктазы), превращающими менее активные формы андрогенов в высокоактивные, а также с избытком продукции андрогенов корой надпочечников. Патогенетически все эти формы патологии связаны с наличием генного дисбаланса, возникающим при хромосомной патологии.
Экстрафетальными повреждающими факторами могут быть: применение матерью в ранние сроки беременности каких-либо лекарственных препаратов, особенно гормональных, нарушающих морфогенез половой системы, радиация, различные инфекции и интоксикации.
Патанатомия
Агенезия гонад включает в себя два варианта — синдром Шерешевского—Тернера и синдром «чистой» агенезии гонад.У больных с синдромом Шерешевского—Тернера различают 3 типа строения гонад, соответствующих степени развития наружных гениталий. I тип: лица с инфантильными наружными половыми органами, в месте обычного расположения яичников обнаруживаются соединительнотканные тяжи. Матка рудиментарна. Трубы тонкие, нитевидные, с гипопластичной слизистой оболочкой. II тип: больные с признаками маскулинизации наружных гениталий. Гонада также лежат в месте обычного расположения яичников.
Внешне они похожи на тяжи, но гистологически состоят из корковой зоны, напоминающей овариальную кору, и из медуллярной зоны, в которой могут обнаруживаться скопления эпителиальных клеток — аналогов клеток Лейдига. В мозговом слое часто сохраняются элементы мезонефроса. Рядом с трубами иногда обнаруживаются структуры, напоминающие канальцы придатка семенника, т. е. имеются недоразвитые производные и вольфовых, и мюллеровых каналов. Гонады III типа строения также локализуются в месте расположения яичников, но они крупнее гонадальных тяжей, с четко различимыми корковой и мозговой зонами.
В первой в одних случаях обнаруживаются примордиальные фолликулы, в других — недоразвитые семенные канальцы без просвета, выстланные недифференцированными клетками Сертоли и крайне редко — единичными половыми клетками. Во втором слое могут встречаться элементы сети гонады и скопления клеток Лейдига. Имеются производные вольфовых и мюллеровых каналов, преобладают последние: матка Клетки Лейдига появляются в срок или несколько раньше, но уже с момента их дифференцировки отмечается диффузная или узелковая гиперплазия. Морфологически они не отличаются от клеток Лейдига здоровых людей, но в них не обнаруживаются кристаллы Рейнке, а также рано накапливается липофусцин.
Гонадальные тяжи у больных со смешанной дисгенезией яичек разнообразны по строению: в одних случаях они сформированы из грубоволокнистой соединительной ткани, в других по строению напоминают межуточную ткань коры яичника без герминативных структур. У незначительной части больных гонадальный тяж похож на межуточную ткань коры яичка, содержит или половые тяжи, или единичные семенные канальцы без гоноцитов.
Железистым клеткам дисгенетичных яичек свойственна высокая активность ферментов стероидогенеза (НАДФ- и НАД-тетразолийредуктаз, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ЗР-оксистероиддегидрогеназы, алкогольдегидрогеназы). В цитоплазме клеток Лейдига обнаруживаются холестерин и его эфиры. Как в любых стероидпродуцируюших клетках, в них имеется обратная зависимость между активностью ферментов, причастных к процессам стероидогенеза, и содержанием липидов.
Примерно у 1/3 больных любого возраста в яичках и гонадальных тяжах, особенно локализующихся внутрибрюшинно, возникают опухоли, источником которых являются половые клетки [Бронштейн М. Э. и др., 1978]. Реже они формируются у лиц с выраженной маскулинизацией наружных гениталий и выявляются случайно как интраоперационная или гистологическая находка. Большие опухоли встречаются крайне редко. Более чем у 60 % больных они микроскопических размеров. При этой патологии встречаются два типа опухолей из половых клеток: гонадобластомы и дисгерминомы.
У основной массы больных гонадобластомы образованы и гоноцитами, и клетками Сертоли. Злокачественные варианты встречаются крайне редко. Все гонадобластомы содержат либо высоко-дифференцированные клетки Лейдига, либо их предшественники. Уз опухолей представляют собой дисгерминомы; в половине случаев они сочетаются с гонадобластомами разнообразного строения. Патогномонична для них лимфоидная инфильтрация стромы. Злокачественные варианты встречаются крайне редко [Бронштейн М. Э. и др., 1978].
Главный признак нарушений половой дифференцировки -- наружные половые органы промежуточного типа у новорожденных. Такие новорожденные нуждаются в срочном обследовании и постоянном наблюдении, так как у них могут развиться криз потери соли и шок. Необходимо как можно быстрее выяснить причину аномалии половых органов, успокоить и обнадежить родителей и вместе с ними выбрать для ребенка тот пол воспитания, которому лучше всего соответствуют строение и функция половых органов.
I. Этапы и механизмы половой дифференцировки. В момент оплодотворения определяется генетический пол зародыша (набор половых хромосом в зиготе). Генетический пол предопределяет становление гонадного пола (формирование мужских либо женских половых желез). В свою очередь, гонадный пол обусловливает становление фенотипического пола (формирование половых протоков и наружных половых органов по мужскому либо по женскому типу). Половая дифференцировка может нарушаться на любом этапе. Нарушения могут быть вызваны аберрациями половых хромосом, мутациями генов, участвующих в становлении гонадного и фенотипического пола, а также негенетическими причинами (например, приемом вирилизирующих лекарственных средств во время беременности).
А. Генетический пол зависит от кариотипа зиготы. Кариотип 46,XX соответствует женскому полу, а 46,XY -- мужскому. Причины нарушений генетического пола:
- 1. Изменения числа или структуры половых хромосом. Например, классические варианты синдрома Клайнфельтера (кариотип 47,XXY) и синдрома Тернера (кариотип 45,X) обусловлены нерасхождением половых хромосом в мейозе при гаметогенезе. Синдром Тернера также может быть обусловлен делецией одной из X-хромосом (например, 46,X).
- 2. Мозаицизм по половым хромосомам (XX/XY). Такой мозаицизм обнаруживается у трети больных с истинным гермафродитизмом.
- 3. Точечные мутации генов на половых хромосомах, например -- мутации гена SRY на Y-хромосоме (см. гл. 19, п. I.Б).
Численные изменения и аберрации половых хромосом и мозаицизм выявляются цитогенетическими методами, а точечные мутации -- методами молекулярной генетики.
Б. Дифференцировка половых желез (становление гонадного пола). На 3-й неделе эмбриогенеза в стенке желточного мешка возникают первичные половые клетки -- предшественники оогониев и сперматогониев. На 4-й неделе на медиальных поверхностях первичных почек появляются утолщения -- половые тяжи. Это зачатки половых желез, состоящие из мезенхимных клеток первичной почки и покрытые целомическим эпителием. Первоначально половые тяжи у эмбрионов мужского и женского пола не различаются (индифферентные половые железы). На 5--6-й неделе эмбриогенеза первичные половые клетки перемещаются из желточного мешка в половые тяжи. Они мигрируют по кровеносным сосудам и мезенхиме брыжейки задней кишки. С этого момента начинается становление гонадного пола. Первичные половые клетки стимулируют пролиферацию и дифференцировку мезенхимных клеток и клеток целомического эпителия в половых тяжах. В результате индифферентные половые железы превращаются в яички или яичники и отшнуровываются от первичных почек. В норме половые тяжи дифференцируются в яичники, если они заселяются первичными половыми клетками с кариотипом 46,XX, и в яички -- если они заселяются клетками с кариотипом 46,XY. Превращение половых тяжей в яички определяется геном SRY (sex-determining region Y), локализованным на Y-хромосоме. Ген SRY кодирует фактор развития яичка. Этот ДНК-связывающий белок индуцирует транскрипцию других генов, направляющих дифференцировку яичек.
- 1. Развитие яичек. На 6--7-й неделе эмбриогенеза из целомического эпителия полового тяжа формируется корковое вещество яичка. Впоследствии поверхностный слой клеток коркового вещества превращается в белочную оболочку яичка. От внутреннего слоя коркового вещества в мезенхимную строму железы врастают половые шнуры. Они состоят преимущественно из эпителиальных (соматических) клеток, между которыми залегают первичные половые клетки. Половые шнуры вместе с мезенхимной стромой образуют мозговое вещество яичка. Почти с самого начала роста половых шнуров в эпителиальных клетках усиливается экспрессия гена SRY. В результате корковое вещество дегенерирует (остается только белочная оболочка), а половые шнуры превращаются в извитые семенные канальцы. Эпителиальные клетки половых шнуров дифференцируются в клетки Сертоли, а мезенхимные клетки мозгового вещества -- в клетки Лейдига. К 9-й неделе эмбриогенеза клетки Сертоли начинают секретировать фактор регрессии мюллеровых протоков, а клетки Лейдига -- тестостерон. Под влиянием тестостерона первичные половые клетки в извитых семенных канальцах дифференцируются в сперматогонии (это происходит после 22-й недели).
- 2. Развитие яичников. На 7-й неделе эмбриогенеза яичники отделяются от первичных почек. Из целомического эпителия полового тяжа вглубь мезенхимной стромы врастают короткие половые шнуры, содержащие первичные половые клетки. Первичные половые клетки размножаются и превращаются в оогонии. К 5--6-му месяцу эмбриогенеза образуется около 7 млн оогониев. Около 15% оогониев превращается (без деления) в ооциты I порядка, а остальные дегенерируют. Ооциты I порядка вступают в 1-е деление мейоза, которое блокируется на стадии профазы. Одновременно происходит расчленение половых шнуров и образуются примордиальные фолликулы. Каждый примордиальный фолликул содержит ооцит I порядка, покрытый одним слоем эпителиальных клеток. Затем начинается созревание фолликулов: вокруг ооцита образуется прозрачная оболочка (zona pellucida); эпителиальные клетки разрастаются и формируют многослойный эпителий -- гранулярный слой (zona granulosa). В дальнейшем у фолликула появляется внешняя оболочка (theca folliculi), образованная мезенхимными клетками и плотной соединительной тканью. Мейотическое деление ооцита I порядка возобновляется только в зрелых (преовуляторных) фолликулах под влиянием ЛГ. На 17--20-й неделе эмбриогенеза окончательно формируется структура яичников. Фолликулы на разных стадиях созревания образуют корковое вещество яичника. У новорожденной девочки имеется около 1 млн фолликулов. Часть фолликулов подвергается атрезии, так что к моменту наступления менархе в яичниках остается 400 000 фолликулов. Мозговое вещество состоит из соединительной ткани, в которой проходят кровеносные сосуды и нервы.
В. Нарушения гонадного пола
- 1. Дифференцировка половых желез справа и слева происходит независимо. Поэтому их гистологическое строение может различаться. Более того, в одном половом тяже могут одновременно формироваться разные половые железы. Например, истинные гермафродиты имеют с обеих сторон яичко и яичник в виде единого образования (овотестис), либо на одной стороне располагается яичко, а на другой -- яичник.
- 2. В норме развитие яичек определяется геном SRY, локализованным на Y-хромосоме. Однако этот ген обнаруживают у некоторых больных с гонадным и фенотипическим мужским полом, не имеющих Y-хромосомы. Вероятно, в таких случаях ген SRY переносится на X-хромосому или на аутосому в результате транслокации. Яички могут формироваться и у больных с кариотипом 46,XX, не имеющих гена SRY. Предполагают, что у таких больных имеются мутантные гены, направляющие дифференцировку половых тяжей в яички, а не в яичники.
- 3. На этапе миграции первичных половых клеток в половые тяжи могут возникать следующие аномалии:
а. Кариотипы первичных половых клеток и соматических клеток половых тяжей не совпадают (например, клетка 46,XX мигрирует в половой тяж, образованный клетками 46,XY). Первичные половые клетки обычно погибают, и формируется «стерильное» яичко, не содержащее половых клеток. Однако бывают случаи, когда первичные половые клетки выживают. Тогда яичко содержит только половые клетки с кариотипом 46,XX.
б. Возможен и обратный вариант. Первичные половые клетки 46,XY могут индуцировать гены, которые направляют дифференцировку соматических клеток 46,XX в половых тяжах по пути формирования яичка.
4. В отличие от яичка, яичники могут дедифференцироваться и превращаться в соединительнотканные тяжевидные образования. Возможные причины дедифференцировки яичников:
а. Из оогониев не образуются ооциты I порядка.
б. Ооциты I порядка не способны к мейотическому делению (например, при анеуплоидии или хромосомных аберрациях). Вероятно, именно так развиваются тяжевидные гонады у девочек с синдромом Тернера (кариотипы 45,X или 46,X).
в. Вокруг ооцитов не формируются фолликулы.
Таким образом, для развития яичника необходимо не только наличие нормальных X-хромосом в клетках половых тяжей, но и наличие нормальных ооцитов I порядка.
5. Вероятно, на дифференцировку половых желез влияют и другие, пока не известные факторы.
Г. Развитие половых протоков. К 4-й неделе эмбриогенеза рядом с половыми тяжами из мезодермы образуются парные вольфовы (мезонефральные) протоки, а к 5-й неделе латерально от них формируются мюллеровы (парамезонефральные) протоки.
- 1. Дифференцировка вольфовых протоков. Если рядом с вольфовым протоком находится нормальное яичко, то между 9-й и 14-й неделями из этого протока формируются придаток яичка, семявыносящий проток, семенной пузырек и семявыбрасывающий проток. Дифференцировку вольфова протока стимулирует тестостерон, секретируемый клетками Лейдига. Тестостерон не диффундирует на противоположную сторону зародыша и потому действует только на ближний к яичку вольфов проток. Если же рядом с вольфовым протоком находится яичник или если яичко не секретирует тестостерон, этот проток дегенерирует.
- 2. Дифференцировка мюллеровых протоков. Если рядом с мюллеровым протоком находится нормальное яичко, то этот проток на 9--10-й неделе эмбриогенеза дегенерирует. Дегенерация обусловлена фактором регрессии мюллеровых протоков -- гликопротеидом, который секретируют клетки Сертоли. Если продукция или действие фактора регрессии мюллеровых протоков нарушены или если рядом с мюллеровым протоком находится яичник, то из этого протока формируются маточная труба, половина тела матки (которая позже срастается с противоположной половиной) и верхние две трети влагалища. Яичники не участвуют в дифференцировке мюллеровых протоков, поэтому при дисгенезии яичников формирование производных этих протоков не нарушается.
Д. Развитие наружных половых органов. Фенотипический пол новорожденного определяют именно по наружным половым органам. Их развитие происходит одновременно с развитием мочевых путей и дистальных отделов ЖКТ.
- 1. К 3-й неделе эмбриогенеза формируется клоакальная мембрана, перекрывающая заднюю кишку. Спереди от нее образуется непарный половой бугорок, латерально -- две половые складки. К 6-й неделе клоакальная мембрана разделяется на мочеполовую и заднепроходную мембраны, а к 8-й неделе превращается в мочеполовую бороздку спереди и заднепроходно-прямокишечный канал сзади. Половые складки разделяются на 2 пары складок: мочеполовые складки, расположенные медиально и окружающие мочеполовую бороздку, и губно-мошоночные складки, расположенные латерально. Все эти события происходят до формирования половых желез и не регулируются гормонами. Нарушения на этом этапе развития приводят к атрезии заднего прохода, экстрофии мочевого пузыря или формированию врожденной клоаки, транспозиции полового члена и мошонки (когда половой бугорок формируется каудальнее половых складок) и агенезии полового члена. Такие аномалии обычно обусловлены нарушениями ранних этапов эмбриогенеза, а не нарушениями генетического и гонадного пола или секреции половых гормонов.
- 2. Различия мужских и женских наружных половых органов появляются после 8-й недели эмбриогенеза. Направление развития наружных половых органов определяется половыми гормонами, прежде всего -- тестостероном.
а. У плода мужского пола тестостерон, образующийся в яичках, с кровью достигает полового бугорка, где превращается ферментом 5альфа-редуктазой в дигидротестостерон. Этот гормон действует на рецепторы андрогенов и вызывает быстрый рост полового бугорка. Мочеполовая бороздка смещается вперед, ее края (мочеполовые складки) срастаются и к 12-й неделе формируется губчатая часть мочеиспускательного канала. Губно-мошоночные складки срастаются в каудальном направлении, образуя мошонку. Формирование губчатой части мочеиспускательного канала заканчивается к 4-му месяцу эмбриогенеза, когда эктодерма полового члена инвагинирует в просвет мочеиспускательного канала. Этот процесс нарушается при недостаточности тестостерона и дигидротестостерона или избытке антагонистов андрогенов (прогестерона).
б. У плода женского пола уровни тестостерона в крови в норме очень низкие. Поэтому индифферентные наружные половые органы, сформировавшиеся к 8-й неделе эмбриогенеза, в дальнейшем подвергаются лишь незначительным изменениям. Половой бугорок превращается в клитор, который может увеличиваться под действием андрогенов не только во внутриутробном периоде, но и после рождения. Мочеполовые складки остаются на прежнем месте и образуют малые половые губы. Губно-мошоночные складки увеличиваются, не смещаясь, и превращаются в большие половые губы, а мочеполовая бороздка остается открытой, образуя преддверие влагалища. Положение наружного отверстия мочеиспускательного канала определяется к 14-й неделе эмбриогенеза. На более поздних сроках эмбриогенеза андрогены уже не способны вызывать срастание губно-мошоночных складок и смещение мочеполовых складок вперед. Таким образом, избыток андрогенов на разных сроках эмбриогенеза приводит к разным аномалиям: до 14-й недели он вызывает гипертрофию клитора, увеличение больших половых губ и их срастание (тогда они напоминают мошонку) и атрезию влагалища; после 14-й недели -- только гипертрофию клитора.
II. Дифференциальный диагноз. Строение наружных половых органов уточняют при физикальном исследовании и с помощью инструментальных методов. Вид наружных половых органов может измениться со временем, что требует повторного осмотра. Проводят экскреторную урографию, УЗИ, фистулографию и при необходимости цистоскопию и цистографию (целесообразность применения МРТ пока не подтверждена из-за малочисленности наблюдений). Затем проводят цитогенетическое исследование, определяют уровни гормонов гипофиза, надпочечников и половых желез и при необходимости проводят стимуляционные или супрессивные пробы. В некоторых случаях показаны диагностическая лапаротомия и биопсия половых желез. Для окончательного выбора пола может потребоваться пробное лечение андрогенами. Схема дифференциального диагноза приведена на рис. 19.1; методики перечислены в табл. 19.1. Некоторые ключевые этапы диагноза обсуждаются ниже. Особенно важно пальпаторное исследование половых желез. Если у новорожденного с неясным фенотипическим полом в паховых каналах или губно-мошоночных складках определяются половые железы, следует заподозрить неполную вирилизацию плода мужского пола. У вирилизированных девочек такая аномалия не встречается.
А. Половые железы в наружных половых органах не определяются. Следует заподозрить вирилизацию плода женского пола, вызванную врожденной гиперплазией коры надпочечников.
- 1. С первого же дня следят за водно-электролитным балансом, так как при некоторых формах врожденной гиперплазии коры надпочечников развивается криз потери соли. При синдроме потери соли определяют базальные уровни стероидных гормонов (см. гл. 19, п. II.А.5) и назначают минералокортикоиды (флудрокортизон внутрь, по 0,1--0,3 мг/сут) и глюкокортикоиды (гидрокортизон в/в, в/м или внутрь, по 100--150 мг/м 2 /сут в течение 48 ч с постепенным снижением дозы до 24 мг/м 2 /сут). Для устранения гиперкалиемии назначают полистиролсульфонат натрия внутрь или ректально, по 1 г/кг каждые 6 ч. Дезоксикортикостерон для парентерального введения больше не выпускают.
- 2. Проводят рентгеноконтрастное исследование половых органов и УЗИ малого таза для визуализации верхнего отдела влагалища, шейки и тела матки. У новорожденных яичники или яички в брюшной полости не всегда видны при УЗИ, поэтому результаты УЗИ ненадежны.
- 3. Одновременно проводят УЗИ почек, так как их аномалии часто встречаются у не полностью вирилизированных мальчиков и у новорожденных с множественными анатомическими аномалиями.
- 4. Проводят цитогенетическое исследование (определяют кариотип лейкоцитов).
- 5. У новорожденных с нормальными внутренними женскими половыми органами на 2-е сутки определяют уровни стероидов и продолжают следить за водно-электролитным балансом. Наиболее вероятный диагноз -- вирилизирующая форма врожденной гиперплазии коры надпочечников с недостаточностью 21-гидроксилазы (с синдромом потери соли или без него). Чтобы подтвердить этот диагноз, определяют уровень 17альфа-гидроксипрогестерона в сыворотке через 24 ч после рождения или позже. Врожденная гиперплазия коры надпочечников, обусловленная недостаточностью 11бета-гидроксилазы, встречается реже. Признак недостаточности 11бета-гидроксилазы -- повышение уровня 11-дезоксикортизола в сыворотке. Еще более редкая причина вирилизирующей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Ее выявляют по повышению уровней дегидроэпиандростерона или дегидроэпиандростерона сульфата и андростендиона в сыворотке и моче. Кроме того, определяют уровень тестостерона в сыворотке.
- 6. Если инструментальное и цитогенетическое исследования и определение базальных уровней гормонов не выявили причину нарушений половой дифференцировки, проводят стимуляционные пробы с ХГ или тетракозактидом. Эти пробы позволяют:
а. Обнаружить блок синтеза кортикостероидов и половых гормонов (по избытку предшественника или недостатку продукта).
б. Удостовериться в том, что половые железы функционально полноценны. Возможно, что во время определения базальных уровней половых гормонов отсутствовала физиологическая стимуляция половых желез.
Проведение и оценка результатов стимуляционных проб затруднены тем, что для новорожденных еще не разработаны стандартные протоколы проб и не установлены нормальные показатели. Поэтому ХГ обычно применяют в тех же дозах, что и для детей старшего возраста: на протяжении 3 сут ХГ вводят в/м в дозе 1000 ед/сут и определяют уровни стероидов в сыворотке на 4-е сутки либо однократно вводят ХГ в дозе 5000 ед/м 2 в/м и определяют уровни стероидов через 72 ч. Тетракозактид вводят в/в в дозе 0,25 мг и через 60 мин определяют уровни стероидов в сыворотке. Результаты сравнивают с нормальными показателями для детей старшего возраста, помня, что такая оценка имеет относительную точность. Если стимуляционные пробы не выявили причину аномалий, проводят диагностическую лапаротомию и биопсию половых желез.
- 7. Если при кариотипе 46,XY вирилизация выражена незначительно, следует заподозрить дисгенезию яичек и исследовать функцию почек, чтобы исключить синдром Дрэша (сочетание нефробластомы, аномалий половых органов и поражения почечных клубочков).
- 8. Если обнаружены ненормальные внутренние половые органы, то вирилизация у плода женского пола маловероятна. Надо искать другие причины заболевания (см. рис. 19.1).
Б. Половая железа определяется с одной стороны (асимметрия гонад). Наиболее вероятны смешанная дисгенезия гонад либо истинный гермафродитизм. Нормальные яичники, как правило, не образуют грыж и не опускаются в губно-мошоночные складки. Яички же или овотестис вместе с проводником яичка могут располагаться на любом уровне нормального пути низведения яичек.
- 1. В первую очередь проводят рентгеноконтрастное исследование внутренних половых органов и УЗИ малого таза и брюшной полости.
- 2. Цитогенетический анализ может выявить мозаицизм (46,XX/46,XY или 46,XX/45,X). Однако надо помнить, что 80% истинных гермафродитов, у которых в одной или двух половых железах одновременно определяются фолликулы и семенные канальцы, имеют кариотип 46,XX.
- 3. Пол воспитания выбирают не по кариотипу, а по анатомическим критериям с учетом наиболее благоприятного прогноза. Для уточнения анатомического диагноза может потребоваться лапаротомия. Женский пол рекомендуется выбирать в следующих случаях:
а. У ребенка с кариотипом 46,XX/46,XY сформированы яичники, матка и половой член.
б. Обнаружено яичко, но есть сомнения в том, что половой член будет развиваться нормально.
Если у истинного гермафродита с кариотипом 46,XX и нормальным половым членом отсутствуют внутренние женские половые органы, следует выбрать мужской пол. И наоборот, в некоторых случаях для истинного гермафродита с кариотипом 46,XY лучше выбрать женский пол.
В. Симметричные половые железы в мошонке. Чаще всего это яички или овотестис. Наиболее вероятные диагнозы -- синдром неполной маскулинизации, синдром Рейфенштейна, истинный гермафродитизм.
- 1. Причиной неполной маскулинизации может быть врожденная гиперплазия коры надпочечников, в том числе самая тяжелая сольтеряющая форма -- недостаточность 3бета-гидроксистероиддегидрогеназы. Чтобы избежать криза потери соли и шока, следят за уровнями электролитов.
- 2. При потере соли ведение больного как в гл. 19, п. II.А.1. Обязательно определяют уровни стероидов в сыворотке. Диагноз сольтеряющей формы врожденной гиперплазии коры надпочечников подтверждается, если:
а. Уровень андростендиона понижен на фоне повышенного уровня дегидроэпиандростерона.
б. Отношение 17-гидроксипрегненолон/17-гидроксипрогестерон повышено.
3. Проводят инструментальные исследования, в частности УЗИ.
Г. Изолированная микропения. При микропении, не сопровождающейся другими анатомическими аномалиями, следует заподозрить гипопитуитаризм или дефицит тестостерона.
- 1. У мальчиков с гипопитуитаризмом и микропенией нередко развивается гипогликемия, поэтому такие больные нуждаются в постоянном наблюдении. Для исключения вторичного гипотиреоза определяют уровни тиреоидных гормонов.
- 2. Дефицит тестостерона может быть обусловлен нарушениями его синтеза в яичках либо нарушениями его действия на ткани-мишени. Нарушение синтеза тестостерона в яичках может сочетаться с сольтеряющей формой врожденной гиперплазии коры надпочечников. Другие причины дефицита тестостерона приведены в табл. 19.2. Труднее всего диагностировать и лечить частичную резистентность к андрогенам. Для подтверждения этого диагноза берут биопсию крайней плоти и исследуют рецепторы андрогенов in vitro. Проводят пробное лечение тестостероном: если чувствительность к андрогенам не нарушена, половой член увеличивается.
Д. Аномалии наружных половых органов сочетаются с аномалиями заднего прохода. Следует заподозрить синдромы CHARGE или VACTERL либо транспозицию полового члена и мошонки. Все эти синдромы обусловлены нарушениями формирования клоаки и заднего прохода на ранних стадиях эмбриогенеза.
- 1. Синдром CHARGE обычно возникает спорадически. Компоненты синдрома: Coloboma -- колобома, Heart defect -- порок сердца, Atresia choanae -- атрезия хоан, Retarded growth and development -- задержка роста и развития, Genital anomalies -- аномалии наружных половых органов, Ear anomalies -- аномалии ушей. Иногда имеется гипопитуитаризм.
- 2. Синдром VACTERL чаще спорадический, но может быть обусловлен приемом половых гормонов на ранних сроках беременности. Компоненты синдрома: Vertebral anomalies -- аномалии позвонков и других костей, Anal atresia -- атрезия заднего прохода, Cardiac defects -- пороки сердца, TracheoEsophageal fistula -- трахеопищеводные свищи, Radial dysplasia and Renal anomalies -- дисплазия лучевой кости и аномалии почек, Limb anomalies -- пороки развития конечностей (например, полидактилия).
- 3. Транспозиция полового члена может быть изолированной или сочетаться с атрезией заднего прохода.
III. Лечение. Ведение ребенка с наружными половыми органами промежуточного типа -- сложная работа, которую надо планировать на несколько лет вперед. Главные составляющие лечения: реконструктивные операции, медикаментозная терапия, психологическая помощь больному и его семье.
А. План реконструктивных операций
- 1. Девочкам проводят пластику или резекцию клитора. Мы рекомендуем выполнять эти операции между 1,5 и 2 годами. Другие авторы предпочитают более ранние сроки. Но всеми признано, что цель операции -- восстановить нормальный вид половых органов до того, как ребенок начнет осознавать свое состояние. Операции по реконструкции влагалища следует отложить до подросткового возраста. Для этой операции требуются трансплантаты фиксированной формы, а в послеоперационном периоде применяют влагалищные расширители. Поэтому успешный исход зависит от сотрудничества больной и ее желания лечиться; в противном случае может возникнуть стеноз влагалища.
- 2. У мальчиков фаллопластику проводят обычно в несколько этапов, что зависит от степени гипоспадии и степени искривления полового члена. В отсутствие яичек их замещают трансплантатами, выкроенными из мошонки. Мы предпочитаем проводить подросткам одномоментную имплантацию полового члена с протезом взрослого размера после короткого курса андрогенов. Если же ребенок начинает страдать от своей аномалии в более раннем возрасте, операцию делают раньше и применяют протез детского размера.
- 3. Лечение ребенка с врожденными аномалиями должно быть комплексным.
Б. План комплексного лечения
- 1. Показания к медикаментозному и хирургическому лечению определяет специалист (обычно -- детский эндокринолог). Длительное лечение должно включать регулярные беседы с родителями. Они позволяют родителям лучше понять, что происходит с ребенком, и укрепляют доверие к врачу.
- 2. Если причина аномалии -- аутосомно-рецессивное или сцепленное с X-хромосомой заболевание, показано медико-генетическое консультирование. Может потребоваться обследование родственников (особенно при заболеваниях, обусловленных резистентностью к андрогенам).
- 3. Длительное лечение и повторные операции -- тяжелое испытание для больных и их родственников. Поэтому к ним всегда надо относиться с теплотой и сочувствием.
Использованная литература
1. Ендокринология. Под ред. С. В. Николаев - Ф48 М.: Медецина, 1987. - 935
Лекция № 12.
Количество часов: 2
ДИФФЕРЕНЦИРОВКА И ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОК
1.
2. Апоптоз и некроз
3. Опухолевая трансформация клеток
1. Дифференцировка клеток. Факторы и регуляция дифференцировки. Стволовая клетка и дифферон
Этот вопрос относится к числу наиболее сложных и в тоже время интересных как для цитологии, так и для биологии. Дифференцировка - это процесс возникновения и развития структурных и функциональных различий между первоначально однородными эмбриональными клетками, в результате которого образуются специализированные клетки, ткани и органы многоклеточного организма. Дифференцировка клеток является важнейшей составной частью процесса формирования многоклеточного организма. В общем случае дифференцировка необратима, т.е. высокодифференцированные клетки не могут превращаться в клетки другого типа. Это явление называется терминальной дифференцировкой и присуще преимущественно клеткам животных. В отличие от клеток животных, большинство клеток растений даже после дифференцировки способны переходить к делению и даже вступать на новый путь развития. Такой процесс называется дедифференцировкой. Например, при надрезе стебля некоторые клетки в зоне разреза начинают делиться и закрывают рану, другие вообще могут подвергаться дедифференцировке. Так клетки коры могут превратиться в клетки ксилемы и восстановить непрерывность сосудов в области повреждения. В экспериментальных условиях при культивировании растительной ткани в соответствующей питательной среде клетки образуют каллус. Каллус – это масса относительно недифференцированных клеток, полученная из дифференцированных клеток растений. При соответствующих условиях из одиночных клеток каллуса можно вырастить новые растения. При дифференцировки не происходит потерь или перестройки ДНК. Об этом убедительно свидетельствуют результаты экспериментов по пересадке ядер из дифференцированных клеток в недифференцированные. Так ядро из дифференцированной клетки вводили в энуклеированную яйцеклетку лягушки. В результате из такой клетки развивался нормальный головастик. Дифференцировка в основном происходит в эмбриональный период, а также на первых стадиях постэмбрионального развития. Кроме того, дифференцировка имеет место в некоторых органах взрослого организма. Например, в кроветворных органах стволовые клетки дифференцируются в различные клетки крови, а в гонадах – первичные половые клетки – в гаметы.
Факторы и регуляция дифференциации. На первых этапах онтогенеза развитие организма происходит под контролем РНК и других компонентов, находящихся в цитоплазме яйцеклетки. Затем на развитие начинают оказывать влияние факторы дифференцировки.
Выделяют два основных фактора дифференцировки:
1. Различия цитоплазмы ранних эмбриональных клеток, обусловленные неоднородностью цитоплазмы яйца.
2. Специфические влияния соседних клеток (индукция).
Роль факторов дифференцировки заключается в избирательной активации или инактивации тех или иных генов в различных клетках. Активность определенных генов приводит к синтезу соответствующих белков, направляющих дифференциацию. Синтезируемые белки могут блокировать или, напротив, активировать транскрипцию. Первоначально активация или инактивация разных генов зависит от взаимодействия тотипотентных ядер клеток со своей специфической цитоплазмой. Возникновение локальных различий в свойствах цитоплазмы клеток называется ооплазматической сегрегацией. Причина этого явления заключается в том, что в процессе дробления яйцеклетки участки цитоплазмы, различающиеся по своим свойствам, попадают в разные бластомеры. Наряду с внутриклеточной регуляцией дифференцировки с определенного момента включается надклеточный уровень регуляции. К надклеточному уровню регуляции относится эмбриональная индукция.
Эмбриональная индукция – это взаимодействие между частями развивающегося организма, в процессе которого одна часть (индуктор) входит в контакт с другой частью (реагирующей системой) и определяет развитие последней. Причем установлено не только воздействие индуктора на реагирующую систему, но и влияние последней на дальнейшую дифференцировку индуктора.
Под действием какого-либо фактора сначала происходит детерминация.
Детерминацией, или латентной дифференцировкой, называют явление, когда внешние признаки дифференцировки еще не проявились, но дальнейшее развитие ткани уже происходит независимо от фактора, вызвавшего их. Клеточный материал считают детерминированным со стадии, на которой он впервые при пересадке в новое место развивается в орган, который из него образуется в норме.
Стволовая клетка и дифферон. К числу перспективных направлений биологии XXI века относится изучение стволовых клеток. Сегодня исследования стволовых клеток по значимости сопоставимо с исследованиями по клонированию организмов. По мнению ученых применение стволовых клеток в медицине позволит лечить многие "проблемные" заболевания человечества (бесплодие, многие формы рака, диабет, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и др.).
Стволовая клетка – это незрелая клетка, способная к самообновлению и развитию в специализированные клетки организма.
Стволовые клетки подразделяют на эмбриональные стволовые клетки (их выделяют из эмбрионов на стадии бластоцисты) и региональные стволовые клетки (их выделяют из органов взрослых особей или из органов эмбрионов более поздних стадий). Во взрослом организме стволовые клетки находятся, в основном, в костном мозге и, в очень небольших количествах, во всех органах и тканях.
Свойства стволовых клеток. Стволовые клетки самоподдерживаются, т.е. после деления стволовой клетки одна клетка остается в стволовой линии, а вторая дифференцируются в специализированную. Такое деление называется несимметричным.
Функции стволовых клеток. Функция эмбриональных стволовых клеток заключается в передаче наследственной информации и образовании новых клеток. Основная задача региональных стволовых клеток - восстановление потерь специализированных клеток после естественной возрастной или физиологической гибели, а также в аварийных ситуациях.
Дифферон – это последовательный ряд клеток, образовавшийся из общего предшественника. Включает стволовые, полустволовые и зрелые клетки.
Например, стволовая клетка, нейробласт, нейрон или стволовая клетка, хондробласт, хондроцит и т. д.
Нейробласт - малодифференцированная клетка нервной трубки, превращающаяся в дальнейшем в зрелый нейрон.
Нейрон - клетка, являющаяся структурной и функциональной единицей нервной системы.
Хондробласт - малодифференцированная клетка хрящевой ткани, превращающаяся в хондроцит (зрелая клетка хрящевой ткани).
2. Апоптоз и некроз
Апоптоз (с греч. - опадание листьев) - это генетически запрограммированная форма гибели клетки, необходимая в развитии многоклеточного организма и участвующая в поддержании тканевого гомеостаза. Апоптоз проявляется в уменьшении размера клетки, конденсации и фрагментации хроматина, уплотнении плазматической мембраны без выхода содержимого клетки в окружающую среду. Апоптоз обычно противопоставляется другой форме гибели клеток - некрозу, который развивается при воздействии внешних по отношению к клетке повреждающих агентов и неадекватных условий среды (гипоосмия, крайние значения рН, гипертермия, механические воздействия, действие агентов, повреждающих мембрану). Некроз проявляется набуханием клетки и разрывом мембраны вследствие повышения ее проницаемости с выходом содержимого клетки в среду. Первые морфологические признаки апоптоза (конденсация хроматина) регистрируются в ядре. Позже появляются вдавления ядерной мембраны и происходит фрагментация ядра. Отшнуровавшиеся фрагменты ядра, ограниченные мембраной, обнаруживаются вне клетки, их называют апоптотическими тельцами. В цитоплазме происходят расширение эндоплазматической сети, конденсация и сморщивание гранул. Важнейшим признаком апоптоза является снижение трансмембранного потенциала митохондрий. Клеточная мембрана утрачивает ворсинчатость, образует пузыревидные вздутия. Клетки округляются и отделяются от субстрата. Проницаемость мембраны повышается лишь в отношении небольших молекул, причем это происходит позже изменений в ядре. Одной из наиболее характерных особенностей апоптоза является уменьшение объема клетки в противоположность ее набуханию при некрозе. Апоптоз поражает индивидуальные клетки и практически не отражается на их окружении. В результате фагоцитоза, которому клетки подвергаются уже в процессе развития апоптоза, их содержимое не выделяется в межклеточное пространство. Напротив, при некрозе вокруг гибнущих клеток скапливаются их активные внутриклеточные компоненты, закисляется среда. В свою очередь это способствует гибели других клеток и развитию очага воспаления. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток приведена в таблице 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика апоптоза и некроза клеток
Признак | Апоптоз | Некроз |
Распространенность | Одиночная клетка | Группа клеток |
Пусковой фактор | Активируется физиологическими или патологическими стимулами | |
Скорость развития, часов | 1-12 | В пределах 1 |
Изменение размера клетки | Уменьшение | Увеличение |
Изменения клеточной мембраны | Потеря микроворсинок, образование вздутий, целостность не нарушена | Нарушение целостности |
Изменения ядра | Конденсация хроматина, пикноз, фрагментация | Набухание |
Изменения в цитоплазме | Конденсация цитоплазмы, уплотнение гранул | Лизис гранул |
Локализация первичного повреждения | В ядре | В мембране |
Причины гибели клетки | Деградация ДНК, нарушение энергетики клетки | Нарушение целостности мембраны |
Состояние ДНК | Разрывы с образованием сначала крупных, затем мелких фрагментов | Неупорядоченная деградация |
Энергозависимость | Зависит | Не зависит |
Воспалительный ответ | Нет | Обычно есть |
Удаление погибших клеток | Фагоцитоз соседними клетками | Фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами |
Примеры проявления | Метаморфоз | Гибель клеток от гипоксии, токсинов |
Апоптоз универсально распространен в мире многоклеточных организмов: аналогичные ему проявления описаны у дрожжей, трипаносом и некоторых других одноклеточных. А поптоз рассматривается как условие нормального существования организма.
В организме апоптоз выполняет следующие функции:
§ поддержание постоянства численности клеток. Наиболее простой иллюстрацией значимости апоптоза для многоклеточного организма являются данные о роли этого процесса в поддержании постоянной численности клеток нематоды Caenorhabditis elegans.
§ защита организма от возбудителей инфекционных заболеваний, в частности, от вирусов. Многие вирусы вызывают такие глубокие нарушения в обмене веществ зараженной клетки, что она реагирует на эти нарушения запуском программы гибели. Биологический смысл такой реакции заключается в том, что смерть зараженной клетки на ранней стадии, предотвратит распространение инфекции по организму. Правда, у некоторых вирусов выработались специальные приспособления для подавления апоптоза в заражаемых клетках. Так в одних случаях в генетическом материале вируса закодированы вещества, выполняющие роль клеточных антиапоптозных белков-регуляторов. В других случаях вирус стимулирует синтез клеткой ее собственных антиапоптозных белков. Таким образом, создаются предпосылки для беспрепятственного размножения вируса.
§ удаление генетически дефектных клеток. Апоптоз является важнейшим средством естественной профилактики раковых новообразований. Есть специальные гены, контролирующие нарушения в генетическом материале клетки. В случае необходимости эти гены сдвигают равновесие в пользу апоптоза, и потенциально опасная клетка гибнет. Если такие гены мутируют, то в клетках развиваются злокачественные новообразования.
§ определение формы организма и его частей;
§ обеспечение правильного соотношения численности клеток различных типов;
Интенсивность апоптоза выше в начальные периоды онтогенеза, в частности во время эмбриогенеза. Во взрослом организме апоптоз продолжает играть большую роль лишь в быстро обновляющихся тканях.
3. Опухолевая трансформация клеток
Проблема онкологических заболеваний является одной из главных для современного общества. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения заболеваемость и смертность онкологическими заболеваниями во всем мире за период с 1999 года по 2020 год возрастет в 2 раза (с 10 до 20 млн. новых случаев и с 6 до 12 млн. регистрируемых смертей).
Опухолью называют избыточные патологические разрастания тканей, состоящих из качественно изменившихся, утративших дифференцировку клеток организма.
Трансформация - процесс превращение нормальной клетки в опухолевую.
В возникновении опухолей определяющим являются два фактора: возникновение измененной клетки (трансформация) и наличие условий для ее беспрепятственного роста и размножения в организме.
На протяжении всей жизни в многоклеточном организме происходит огромное число клеточных делений. Например, в человеческом организме это число составляет приблизительно 10 16 . Периодически в соматических клетках возникают мутации, в том числе и те, которые могут привести к образованию опухолевых клеток. Причем чем больше циклов деления прошла клетка, тем больше вероятность появления дефектных клеток в ее потомстве. Это объясняет резкое увеличение вероятности возникновения онкологических заболеваний с возрастом. Более 50% всех случаев рака выявляются у людей в возрасте б5 лет и старше. Статистические данные показывают, что если принять смертность от рака в 20-летнем возрасте за единицу, то после 50 летнего возраста риск умереть от этого заболевания увеличится в десятки раз.
С образовавшимися дефектными клетками организм борется с помощью иммунной системы. Поскольку возникновение дефектных клеток неизбежно, по всей вероятности, именно нарушения иммунной системы являются определяющими в развитии опухолей. Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований была выдвинута еще в 1909 г. Эрлихом. Исследования последних лет подтвердили существенную роль иммунодефицитных состояний в развитии опухолей.
Очевидно, что чем больше в организме появляется дефектных клеток, тем выше вероятность пропуска таких клеток со стороны иммунной системы. Трансформацию клеток вызывают канцерогенные факторы.
Канцерогенными факторами называются факторы внешней и внутренней среды, которые могут быть причинами возникновения и развития опухолей.
К факторам внутренней среды условия местонахождения клетки, генетическую предрасположенность организма. Так в чем более неблагоприятных условиях находится клетка, тем больше вероятность возникновения ошибок при ее делении. Травматизация кожи, слизистых оболочек или других тканей организма любыми механическими или химическими раздражителями ведет к увеличению риска возникновения опухоли в этом месте. Именно это определяет повышенный риск возникновения рака тех органов, слизистая которых подвергается наиболее интенсивной естественной нагрузке: рака легких, желудка, толстого кишечника и др. Постоянно травмируемые родинки или рубцы, длительно не заживающие изъязвления так же ведут к интенсивному клеточному делению в неблагоприятных условиях и повышению этого риска. В развитии некоторых опухолей важное значение имеют генетические факторы. У животных роль генетической предрасположенности экспериментально потверждена на примере высоко- и низкораковых линий мышей.
Внешние канцерогенные факторы условно можно разделить на три основные группы: физические, химические и биологические.
К физическим факторам относится ионизирующее излучение – радиация. В последние десятилетия возникло и достигло больших масштабов загрязнение Земли радионуклидами в результате хозяйственной деятельности человека. Выброс радионуклидов происходит в результате аварий на атомных электростанциях и атомных подводных лодках, сброса в атмосферу слабоактивных отходов с ядерных реакторов и пр. К химическим факторам относятся различные химические вещества (компоненты табачного дыма, бензпирен, нафтиламин, некоторые гербициды и инсектициды, асбест и др.). Источником большинства химических канцерогенов в окружающей среде являются выбросы промышленного производства. К биологическим факторам относятся вирусы (вирус гепатита В, аденовирус и некоторые другие).
По характеру и темпам роста принято различать доброкачественные и злокачественные опухоли.
Доброкачественные опухоли растут относительно медленно и могут существовать годами. Они окружены собственной оболочкой. При росте, увеличиваясь, опухоль отодвигает окружающие ткани, не разрушая их. Клетки доброкачественной опухоли незначительно отличаются от нормальных клеток, из которых опухоль развивалась. Поэтому доброкачественные опухоли носят названия тканей, из которых они развились, с добавлением суффикса "ома" от греческого термина "онкома" (опухоль). Например, опухоль из жировой ткани называется липома, из соединительной - фиброма, из мышечной - миома и т. д. Удаление доброкачественной опухоли с ее оболочкой ведет к полному излечению больного.
Злокачественные опухоли растут значительно быстрее и не имеют собственной оболочки. Опухолевые клетки и тяжи их проникают в окружающие ткани и повреждают их. Прорастая в лимфатический или кровеносный сосуд, они током крови или лимфы могут переноситься в лимфатические узлы или отдаленные органы с образованием там вторичного очага опухолевого роста - метастаза. Клетки злокачественной опухоли значительно отличаются от клеток, из которой они развились. Клетки злокачественной опухоли атипичны, у них изменена клеточная мембрана и цитоскелет, из-за чего они имеют более или менее округлую форму. Опухолевые клетки могут содержать несколько ядер, не типичных по форме и размерам. Характерным признаком опухолевой клетки является утрата дифференцировки и вследствие этого потеря специфической функции.
Напротив, нормальным клеткам присущи все свойства полностью дифференцированных клеток, выполняющих в организме определенные функции. Эти клетки полиморфны и их форма определяется структурированным цитоскелетом. Нормальные клетки организма обычно делятся до образования контактов с соседними клетками, после чего деление останавливается. Такое явление известно как контактное торможение. Исключение составляют эмбриональные клетки, эпителий кишечника (постоянная замена отмирающих клеток), клетки костного мозга (кроветворная система) и опухолевые клетки. Таким образом, важнейшим отличительным признаком опухолевых клеток является неконтролируемая пролиферация считается
Превращение нормальной клетки в трансформированную - процесс многостадийный.
1. Инициация. Почти каждая опухоль начинается с повреждения ДНК в отдельной клетке. Этот генетический дефект может быть вызван канцерогенными факторами, например компонентами табачного дыма, УФ-излучением, рентгеновскими лучами, онкогенными вирусами. По-видимому, в течение человеческой жизни немалое число клеток организма из общего их числа 10 14 претерпевает повреждение ДНК. Однако для инициации опухоли важны лишь повреждения протоонкогенов. Эти повреждения являются наиболее важным фактором, определяющим трансформацию соматической клетки в опухолевую. К инициации опухоли может привести и повреждение антионкогена (гена-онкосупрессора).
2. Промоция опухоли это преимущественное размножение измененных клеток. Такой процесс может длиться годами.
3. Прогрессия опухоли – это процессы размножения малигнизированных клеток, инвазии и метастазирования, ведущие к появлению злокачественной опухоли.
Генетическая детерминация пола происходит при оплодотворении. Y-хромосома - детерминанта генетически мужского пола (зигота содержит 22 пары аутосом + половые хромосомы XY, т.е. 46XY). Кариотип зиготы генетически женского пола - 46XX. Первичные половые клетки образуются в стенке желточного мешка и на 5-й неделе эмбриогенеза начинают мигрировать в гонадные валики - зачатки индифферентных гонад. Половые железы развиваются из гонадных валиков.
† Y-хромосома. Генетический мужской пол определяет Y-хромосома (в том числе ген SRY, относящийся к семейству ДНК-регуляторных генов Sox ).
† Ген SRY кодирует регуляторный фактор TDF (Testis–Determining Factor).
† Фактор TDF (H-Y Аг) определяет дифференцировку мужского типа гонад из изначально бипотентных половых желёз.
† Ген SRA1 . Хромосома 17 содержит Sox- подобный ген SRA1 , мутации которого приводят к реверсии пола (генетические мужчины имеют женский фенотип) и камптомелической дисплазии (2/3 больных генотипа XY имеет женский фенотип).
Источники половых желёз и половых протоков - индифферентные гонады (гонадные валики) и внутренние половые протоки (мужской и женский).
† Мужской проток (вольфов , мезонефральный) у мужчин впоследствии становится семявыносящим протоком, у женщин облитерируется.
† Женский проток (мюллеров , парамезонефрический) у женщин образует маточную трубу, матку и часть влагалища.
Критическая стадия развития индифферентных гонад - 8-я неделя внутриутробного развития. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки. Под влиянием регуляторного фактора TDF, а также под влиянием генов Sox гонадные валики развиваются как яички; при отсутствии эффектов этих факторов развиваются яичники. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор, продуцируемые в яичках плода.
Дифференцировка внутренних половых органов по мужскому типу (при кариотипе 46XY).
Клетки Лейдига яичек плода под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) секретируют тестостерон.
† Под влиянием тестостерона из мезонефрального протока развиваются: семявыносящий проток, придаток яичка, семенные пузырьки.
† 5 a -редуктаза катализирует превращение тестостерона в дигидротестостерон, необходимый для завершающейся к 12–14 неделям внутриутробного развития дифференцировки наружных половых органов (мошонка, половой член).
† Клетки Сертоли яичек плода секретируют мюллеров ингибирующий фактор, вызывающий регрессию мюллеровых протоков у плода мужского пола.
Дифференцировка внутренних половых органов по женскому типу (при кариотипе 46ХХ) происходит при отсутствии определяющего развитие яичек фактора TDF, тестостерона, дигидротестостерона и мюллерова ингибирующего фактора.
† При отсутствии Y-хромосомы гонадные валики развиваются как яичники.
† При отсутствии мюллерова ингибирующего фактора мюллеров проток развивается в маточные трубы, матку и верхнюю треть влагалища.
† При отсутствии тестостерона и дигидротестостерона вольфов проток дегенерирует.
Дифференцировка наружных половых органов происходит из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков. Развитие наружных половых органов зависит от половых гормонов.
† Андрогены.
‡ Тестостерон. В мужском организме под влиянием тестостерона мочеполовой синус даёт начало предстательной и бульбоуретральным железам.
‡ Дигидротестостерон. Половой бугорок под влиянием дигидротестостерона дифференцируется в половой член, половые складки образуют дистальную часть уретры, а половые валики развиваются в мошонку.
‡ При отсутствии андрогенов мочеполовой синус развивается в нижнюю часть влагалища, половой бугорок - в клитор, а половые складки и половые валики дифференцируются в малые и большие половые губы соответственно.
† Женские половые гормоны способствуют дифференцировке внегонадных органов женской половой системы.
Гаметогенез . В плодном периоде первичные половые клетки дифференцируются в овогонии в развивающихся яичниках или в сперматогонии в яичках. На пути от ово- или сперматогоний до гамет различают несколько стадий, в течение которых осуществляется и мейоз.
† Сперматогенез начинается не ранее наступления половой зрелости. Мейоз приводит к образованию сперматозоидов с разными половыми хромосомами: сперматозоиды содержат либо X-, либо Y-хромосому. Известны случаи происходящей при кроссинговере транслокации из хромосомы Y в хромосому Х локуса SRY, кодирующего регуляторный фактор TDF.
† Овогенез. В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия размножения обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.
Овариально-менструальный цикл. На пике уровня лютеинизирующего гормона завершается первое мейотическое деление. Сигнал для завершения второго мейотического деления - оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки (гаплоидный набор хромосом) и второго полярного (направительного) тельца.
Герминогенные опухоли . Они возникают из клеточных предшественников половых клеток. Этот термин применяют и по отношению к соматическим клеткам эмбриона и его оболочек. Уровень дифференцировки клеток - полипотентные, малодифференцированные, эмбрионального и экстраэмбрионального типов.
† Эмбриональные карциномы . Образуются из полипотентных клеток.
† Тератомы . Клетки эмбрионального типа или клетки с соматической дифференцировкой образуют тератомы, как доброкачественные, так и злокачественные.
† Хорионкарциномы . Клетки с внеэмбриональной дифференцировкой образуют опухоли энтодермального генеза (в том числе опухоли желточного мешка) и опухоли трофобласта.
† Семиномы у мужчин (редко у детей) и дисгерминомы у женщин развиваются из предшественников половых клеток.
† Диагностические маркёры .
‡ Эмбриональные карциномы и энтодермальные опухоли вырабатывают характерный для них маркёр - a -фетопротеин.
‡ Эмбриональные карциномы и хорионкарциномы синтезируют хорионический гонадотрофин.
Нарушения половой дифференцировки . Искажения половой дифференцировки приводят к рождению ребёнка, имеющего черты и мужского, и женского пола, но не являющегося полностью (фенотипически!) ни мужчиной, ни женщиной. Этиология, патогенез, проявления и терапия разных форм этой патологии рассмотрены в статье «Нарушения половой дифференцировки» приложения «Миниэнциклопедия».
Половое созревание . Нормальное половое созревание (пубертат) происходит при переходе от половой незрелости к взрослому состоянию половой зрелости. В этот период вызванная ФСГ и ЛГ секреция половых стероидных гормонов ведёт к развитию вторичных половых признаков и репродуктивной способности. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует гормональная цепочка «гонадолиберин гипоталамуса - гонадотропины гипофиза».
Джин Д. Вилсон, Джеймс Е. Гриффин Ш ( Jean D . Wilson , James E . Griffin Ш)
Половая дифференцировка - последовательный и упорядоченный процесс. Хромосомный пол, формирующийся в момент оплодотворения, определяет гонадиый пол, а гонадный пол в свою очередь обусловливает развитие фенотипического пола, предполагающего образование мужского или женского мочеполового аппарата (табл.333-1). Изменения на любом этапе этого процесса во время эмбриогенеза приводят к нарушениям половой дифференцировки. К известным причинам нарушения полового развития относятся изменения окружающей среды, например, при приеме вирилизирующих средств во время беременности, несемейные аберрации половых хромосом, например 45, Х-дисгенезия гонад, врожденные пороки развития многофакторного генеза. например большинство случаев гипоспадии, а также наследственные дефекты, обусловленные мутациями одиночных генов, например синдром тестикулярной феминизации.
Ограниченность знаний позволяет дать лишь эмпирическую оценку характеру физиологических нарушений при некоторых дефектах. Тем не менее с помощью комбинации методов генетического, (фенотипического н хромосомного анализа обычно удается установить конкретный диагноз, определить пол и в нужных случаях произвести изменения фенотипа.
Нормальная половая дифференцировка
На первом этапе половой дифференцировки устанавливается хромосомный пол: пол гетерогаметы (XY)- мужской, а гомогаметы (XX) - женский. Затем примерно до 40-го дня беременности эмбрионы обоего пола развиваются одинаково. Вторая стадия половой дифференцировки заключается в превращении недифференцированных гонад в яички или яичники. Дифференцировка гонад в яички опосредуется генами Y-хромосомы, один из которых либо идентичен гену, кодирующему HY-антиген, либо тесно сцеплен с ним. Завершающий процесс - трансляция гонадного пола в фенотипический пол - зависит от типа образовавшихся гонад плода и их эндокринной секреции. Развитие фенотипического пола приводит к (формированию мужского и женского мочеполового аппарата.
Внутренние половые органы образуются из вольфовых и мюллеровых протоков, которые на ранних стадиях эмбрионального развития обоих полов расположены рядом (333-1, а). У зародышей мужского пола вольфовы протоки дают начало придаткам яичка, ссмявыносящим протокам и семенным пузырькам, а мюллеровы протоки исчезают. У эмбрионов женского пола из мюллеровых протоков развиваются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища, а вольфовы протоки регрессируют. Наружные гениталии и уретра у плодов обоего пола развиваются из общей закладки - урогенитального синуса и полового бугорка, складок и вздутий (333-1, б). Урогенитальный синус у плода мужского пола дает начало предстательной железе и простатической части уретры, а у плода женского пола -уретре и части влагалища. Из полового бугорка образуется головка полового члена у плодов мужского пола и клитор у плодов женского пола. Урогенитальные вздутия превращаются в мошонку или большие половые губы, а половые складки - в малые половые губы или сливаются, образуя мужскую уретру и ствол полового члена.
Если яички отсутствуют, как, например, у нормальных эмбрионов женского пола или у мужских зародышей, кастрированных до начала фенотипической дифференцировки, развитие фенотипического пола происходит по женскому направлению. Таким образом. маскулинизация плода -это положительный результат действия гормонов эмбриональных половых желез, тогда как развитие по женскому типу не требует путствия гонад. Половой фенотип в норме соответствует хромосомному полу. Иными словами, хромосомный пол определяет гонадный пол, а гонадный пол в свою очередь контролирует фенотипический пол.
Таблица 333-1.Классификация нарушений полового развития у человека
Нарушения хромосомного пола Синдром Клайнфелтера Мужчины с кариотипом XX Дисгенезия гонад Смешанная дисгенезия гонад Истинный гермафродитизм Нарушения гонадного пола Чистая дисгенезия гонад Синдром отсутствия тестикул Нарушения фенотипического пола Женский псевдогермафродитизм
Врожденная гиперплазия надпочечников Женский псевдогермафродитизм вненадпочечникового генеза Нарушения развития мюллеровых протоков Мужской псевдогермафродитизм Нарушения синтеза андрогенов Нарушения действия андрогенов Синдром персистенции мюллеровых протоков Нарушение развития мужских гениталий
Формирование мужского фенотипа обусловливается действием трех гормонов. Два из них - вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, и тестостерон - это секреторные продукты эмбриональных яичек. Вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, представляет собой белковый гормон, который вызывает обратное развитие мюллеровых протоков и, следовательно, предотвращает формирование матки и маточных труб у эмбрионов мужского пола. Тестостерон непосредственно стимулирует дифференцировку производных вольфовых протоков и служит предшественником третьего эмбрионального гормона - дигидротестостерона (гл.330). Дигидротестостерон, который образуется из путствующего в крови тестостерона, индуцирует формирование мужской уретры, предстательной железы, полового члена и мошонки. Таким образом, во время внутриутробной жизни тестостерон и дигидротестостерон вызывают образование акцессорных органов мужской репродуктивный системы, действуя через тот же внутриклеточный механизм, который опосредует их эффекты в дифференцированных тканях (гл.330).
333-1. Нормальная половая дифференцировка. а - внутренние половые органы; б - наружные половые органы.
Секреция тестостерона эмбриональными тестикулами достигает максимума к 8- 10-й неделе беременности, а формирование полового фенотипа завершается в основном к концу I триместра. На поздних стадиях беременности у плодов женского пола происходят развитие фолликулов в яичниках и созревание влагалища, а у плодов мужского пола - опущение яичек и рост наружных гениталий.
Таблица 333-2.Клинические проявления нарушений хромосомного пола
Нарушение | Хромосомные аберрации | Развитие гонад | Наружные гениталии | Внутренние гениталии | Развитие молочных желез | Примечания |
Синдром Клайнфелтера | 47,ХХY или 46, XY/ 47,XXY | Гиалинизированные яички | Нормальные мужские | Нормальные мужские | Гинекомастия | Самое частое нарушение половой дифференцировки, высокий рост |
Мужчина с кариотипом XX | Рост ниже нормы для мужчин; повышенная частота гипоспадии, сходство с синдромом Клайнфелтера. Может быть семейным |
|||||
Дисгенезия гонад (синдром Тернера) | Гонадальные тяжи | Незрелые женские | Гипоплазированные женские | Незрелые женские | Низкорослость и множественные соматические аномалии. Может быть 46,XX со структурными нарушениями Х-хромо-сомы |
|
Смешанная дисгенезия гонад | 46, XY/ 45,X или 46, XY | Яички и гонадальные тяжи | Варьируют, но почти всегда сомнительны;60% воспитываются как девочки | Матка, влагалище и одна маточная труба | Обычно по мужскому типу | Вторая по распространенности причина сомнительных гениталий у новорожденных; часты опухоли Может быть семейным |
Истинный гермафродитизм | 46, XX или 4б,ХYили мозаицизм | Яички и яичники или овотестис | Варьируют, но обычно сомнительны; 60% воспитываются как мальчики | Обычно матка и урогенитальный синус; протоки соответствуют гонадам | Гинекомастия в 75% случаев |
Нарушения хромосомного пола
Нарушения хромосомного пола (табл.333-2) возникают при изменении числа или строения Х- или Y-хромосом (гл.60).
Синдром Клайнфелтера
Клинические проявления. Синдром Клайнфелтера характеризуется первичным гипогонадизмом (маленькие твердые яички), азооспермией, гинекомастией и повышенным уровнем гонадотропинов в плазме мужчин с двумя или более Х-хромосомами. Кариотип - чаще 47, XXY (классическая форма) или мозаицизм 46, XY/47, XXY. Этот синдром представляет собой самое распространенное нарушение половой дифференцировки и встречается с частотой примерно 1 случай на 500 мужчин.
В препубертатном возрасте у больных отмечают маленькие тестикулы, но в остальном они выглядят нормально. После полового созревания болезнь проявляется бесплодием, гинекомастией или иногда недостаточной андрогенизацией (табл.333-3). Постоянным признаком кариотипа 47, XXY является гиалинизация семенных канальцев и азооспермия. Яички небольшие, плотные, длиной менее 2см (всегда меньше 3,5см), что соответствует объему 2 мл (12 мл). Увеличение среднего роста определяется удлинением нижней части туловища. Гинекомастия появляется обычно в отрочестве и, как правило, с обеих сторон; молочные железы болезненны и могут увеличиваться до размеров, изменяющих фигуру (гл.332). От 30 до 50% больных страдают ожирением и варикозным расширением вен. Часто встречаются легкая психическая отсталость, трудности в социальной адаптации, нарушения функции щитовидной железы, сахарный диабет и заболевания легких. к возникновения рака молочных желез в 20 раз превышает таковой среди здоровых мужчин (но в 5 раз меньше такового у женщин). Для большинства больных характерна мужская психосексуальная ориентация, половая функция у них как у здоровых мужчин.
По результатам исследования хромосомного кариотипа в лейкоцитах периферической крови установлено, что мозаичным вариантом синдрома страдают около 10% больных. Частота этого варианта, по-видимому, занижена, так как хромосомный мозаицизм может иметь место только в тестикулах, а кариотип периферических лейкоцитов - оставаться нормальным. Мозаичная 4юрма протекает обычно не столь тяжело, как вариант 47, XXY, и яички могут сохранять нормальные размеры (табл.333-3). Эндокринные нарушения также выражены слабее, а гинекомастия и азооспермия встречаются реже. Больше того, больные с мозаицизмом иногда могут сохранять фертильность. У некоторых из них из-за незначительности физических отклонений от нормы можно и не заподозрить правильного диагноза.
Таблица 333-3.Характетика больных с классическим и мозаичным вариантом синдрома Клайнфелтер 1
46, XY/47, X XY,% |
||
Изменение гистологии яичек | ||
Уменьшение длины яичек | ||
Азооспермия | ||
Сниженный уровень тестостерона | ||
Уменьшение роста волос на лице | ||
Повышенный уровень гонадотропинов | ||
Сниженная половая функция | ||
Гинекомастия | ||
Уменьшение роста волос под мышками | ||
Уменьшенная длина полового члена |
Таблица основана на результатах обследования 519 больных с кариотипом XX и 51 с кариотипом XY/XXY- больного. 2 Вероятность различий р <0,05 или еще выше. Из Gordon et al.
333-2. Схема нормального сперматогенеза и оплодотворения.
Показаны эффекты нерасхождения в мейозе и митозе, что приводит к формированию классического синдрома Клайнфелтера, синдрома Тернера и мозаичной формы синдрома Клайнфелтера. Схема не изменится, если нарушения будут происходить в процессе оогенеза.
Описано еще около 30 вариантов кариотипа при синдроме Клайнфелтера, как без мозаицизма (XXYY, XXXYи XXXXY), так и с мозаицизмом с сопутствующими структурными нарушениями Х-хромосомы или без них. Как правило, чем больше степень хромосомных нарушений (а при мозаичной форме - чем больше патологических клеточных линий), тем более тяжелы клинические проявления.
Патофизиология. Классическая форма обусловливается нерасхождением хромосом в мейозе в процессе гематогенеза (333-2). Примерно в 40% случаев нерасхождение в мейозе происходит при сперматогенезе, а в 60%- при оогенезе. С увеличением возраста матери вероятность нерасхождения увеличивается. Мозаичную форму относят за счет нерасхождения хромосом в митозе после оплодотворения яйцеклетки; это нерасхождение может иметь место как в 46, XY-зиготе, так и в 47, XXY-зиготе. Двойной дефект (нерасхождение и в мейозе и в митозе) чаще всего служит причиной синдрома и объясняет тем самым, почему его мозаичная форма диагностируется реже, чем классическая.
Содержание фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме обычно повышено; из-за постоянного дефекта семенных канальцев уровень ФСГ меньше перекрывается нормальными показателями и имеет большее диагностическое значение. Уровень тестостерона в плазме в среднем составляет половину нормального, но его колебания перекрываются нормальными. Среднее содержание эстрадиола в плазме по не совсем ясным причинам повышено. На ранних этапах заболевания яички могли бы секретировать большие количества эстрадиола вследствие повышенного уровня ЛГ в плазме, но в конце концов тестикулярная секреция эстрадиола (и тестостерона) снижается. Повышение содержания эстрадиола на поздних стадиях заболевания можно объяснить, вероятно, сочетанием уменьшения скорости его метаболического клиренса с ускорением конверсии тестостерона в эстрадиол вне железы. В результате как на ранних, так и на поздних стадиях проявляется та или иная степень недостаточной андрогенизации и избыточной феминизации. Феминизация, включая гинекомастию, зависит от относительного или абсолютного преобладания эстрогенов над андрогенами в крови, и у лиц с меньшим содержанием тестостерона и большим содержанием эстрадиола возрастает вероятность развития гинекомастии (гл.332). Повышение содержания гонадотропинов в плазме после введения рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) в постпубертатном возрасте более значительное, а нормальное ингибирующее действие тестостерона на гипофизарную секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь) ослаблено. У больных с нелеченым синдромом Клайнфелтера может иметь место «реактивная патология гипофиза» в виде увеличения или деформации турецкого седла. Это объясняется, по-видимому, хроническим выпадением влияния гонад по механизму отрицательной обратной связи и гипертрофией гонадотрофов вследствие их стимуляции ЛГРГ. Возникает ли в таких случаях настоящая аденома, неизвестно.
Лечение. Восстановить фертильность при синдроме Клайнфелтера невозможно, а единственным эффективным способом коррекции гинекомастии является хирургическое удаление ткани молочных желез. Некоторым больным с недостаточной андрогенизцией помогает терапия андрогенами, но иногда она приводит к парадоксальному усилению гинекомастии, вероятно, за счет того, что увеличивает доступность субстратов для образования эстрогенов в периферических тканях. Андрогены следует применять в форме тестостерона ципионата или тестостерона энантата. При введении тестостерона уровень ЛГ в плазме, если и нормализуется, то лишь через несколько месяцев.
Синдром ХХ-мужчины
Кариотип 46, XX у фенотипических мужчин встречается с частотой приблизительно 1:20000 - 1:24000. У таких лиц все женские внутренние гениталии отсутствуют, и в психосексуальном плане они ощущают себя мужчинами. Действительно, признаки этого синдрома сходны с таковыми при синдроме Клайнфелтера: яички маленькие и плотные (обычно меньше 2см), часто наблюдается гинекомастия, азооспермия и гиалинизация семенных канальцев, половой член либо нормальных либо уменьшенных размеров. Концентрация тестостерона в плазме понижена, эстрадиола повышена, а содержание гонадотропинов достигает высокого уровня. Такие больные отличаются от больных с классическим синдромом Клайнфелтера только тем, что их рост в среднем ниже, чем у нормальных мужчин, психическое отставание встречается не чаще, чем в общей популяции, и увеличена частота гипоспадии.
Патогенез этого нарушения объясняют следующим образом:1) транслокацией части Y-хромосомы на Х-хромосому;2) мозаицизмом по Y-хромосоме в некоторых клеточных линиях или ранней потерей Y-хромосомы; 3) мутацией аутосомного гена и 4) делецией генетического вещества Х-хромосомы, в норме оказывающего отрицательный регуляторный эффект на развитие яичек. Однако ни одна из них не в состоянии полностью объяснить данное нарушение. Мозаицизм в большинстве случаев вряд ли имеет место, но все остальные процессы вполне возможны. Нельзя исключить и гетерогенную природу синдрома. Терапевтические мероприятия в таких случаях аналогичны таковым при синдроме Клайнфелтера.
Дисгенезия гонад (синдром Тернера)
Клинические проявления. Дисгенезия гонад характеризуется первичной аменореей, половым инфантилизмом, низкорослостью, множественными врожденными аномалиями и наличием гонадальных тяжей с обеих сторон у фенотипических женщин с каким-либо дефектом Х-хромосомы. Это состояние следует отличать:1) от смешанной дисгенезии гонад, при которой с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж;2) от чистой дисгенезии гонад: в этом случае гонадальные тяжи с обеих сторон имеют место у лиц с нормальным кариотипом 46, XX или 46, XY, нормальным ростом и первичной аменореей;3) синдрома Нунан - аутосомно-доминантного нарушения у мужчин и женщин, характеризующегося складчатой кожей на шее, низкорослостью, врожденными пороками сердца, вальгусной деформацией предплечий и другими врожденными дефектами, несмотря на нормальные кариотип и гонады.
Частота дисгенезии гонад - 1:2500 новорожденных девочек. Диагноз ставят либо сразу после рождения по сопутствующим врожденным порокам, либо, что чаще, в пубертатном возрасте, когда врожденным аномалиям сопутствует аменорея. Дисгенезия гонад - самая распространенная причина первичной аменореи (около 30%). Больные не достигают полового созревания, наружные гениталии женского типа, но недоразвитые, так же как и молочные железы (в том случае, если больная не лечилась эстрогенами). Внутренние гениталии представлены инфантильными маточными трубами и маткой; в широких связках с обеих сторон путствуют гонадальные тяжи. В процессе эмбриогенеза транзиторно появляются примордиальные зародышевые клетки, но они исчезают в результате ускоренной атрезии (гл.331). К возрасту ожидаемого полового созревания эти тяжи уже не содержат различимых фолликулов и яйцеклеток; в них путствует фиброзная ткань, неотличимая от нормальной стромы яичников.
Сопутствующие соматические аномалии затрагивают в основном скелет и соединительную ткань. В младенческом возрасте болезнь диагностируют по наличию лимфатического отека кистей и стоп, складчатости шеи, низкой линии оволосения, избыточных кожных складок на затылке, щитообразной грудной клетке с широко расставленными сосками и малой массе тела при рождении. Кроме того, у больных характерное лицо с маленькой челюстью, эпикантус, низко расположенные или деформированные уши, рыбий рог и птоз. В 50% случаев отмечают укорочение IV пястных костей, а в 10-20%-коарктацию аорты. Рост у взрослых больных редко превышает 150см. Сопутствующие нарушения включают пороки развития почек, пигментированные родимые пятна, гипоплазию ногтей, склонность к кетозу, потерю слуха, необъяснимую гипертензию и аутоиммунные нарушения. Около 20% больных страдают гипотиреозом.
Патофизиология. Примерно у 50% больных обнаруживают кариотип 45. X, у 25% - мозаицизм без структурных нарушений (46, ХХ/45,X). а у остальных - структурные па-рушения Х-хромосомы с мозаицизмом или без него (гл.60). Вариант 45, Х обусловлен потерей хромосомы в процессе гаметогенсза у любого из родителей или с ошибкой митоза при одном из ранних делений оплодотворенной зиготы (332-2). Низкорослость и другие соматические изменения являются следствием потери генетического материала с короткого плеча Х-хромосомы. Гонадальные тяжи образуются при потере генетического материала либо с длинного, либо с короткого плеча Х-хромосомы. У больных с мозаицизмом или структурными нарушениями Х-хромосомы изменения фенотипа занимают по тяжести промежуточное положение между теми, которые наблюдаются при варианте 45,Х, и нормой. У некоторых больных с гипертрофией клитора, помимо Х-хромосомы, путствует фрагмент еще какой-то хромосомы, предположительно - аномальной Y-хромосомы. В редких случаях сбалансированная Х-аутосомная транслокация может обусловить семейную передачу дисгенезии гонад (гл.60).
Раньше для выявления нарушений Х-хромосом исследовали половой хроматин. Половой хроматин (тельца Барра) у здоровых женщин - продукт инактивации одной из двух Х-хромосом; женщин с хромосомным набором,45,X, подобно нормальным мужчинам, относили к группе хроматинотрицательных. Однако хроматннотрицательными являются лишь около 50% больных с дисгенезией гонад (больные с кариотипом 45,Х и с наиболее выраженным мозаицизмом и структурными нарушениями). Поэтому для установления диагноза и идентификации больных с элементами Y-хромосомы и высоким ком возникновения злокачественных опухолей в гонадальных тяжах необходим анализ кариотипа.
В период ожидаемого полового созревания оволосение подмышек и лобка скудное, молочные железы неразвиты, менструаций нет. Содержание ФСГ в сыворотке, повышенное в младенчестве, в детстве снижается до нормы, а в возрасте 9-10 лет возрастает до уровня, характерного для кастратов. В это время содержание ЛГ в сыворотке также повышено, а уровень эстрадиола в плазме снижен (менее 10 пг/мл). Примерно у 2%>больных с вариантом 45.Х и у 12% больных с мозаициэмом в яичниках сохраняется достаточное число фолликулов, чтобы иногда возникали менструации. Больше того, у лип с минимальными повреждениями иногда возможна беременность. Однако продолжительность детородного периода у таких больных невелика.
Лечение. В ожидаемое время полового созревания следует начать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать развитие молочных желез, половых губ, влагалища, матки и маточных труб (гл.331). В первый год лечения эстрадиолом скорость роста тела в длину и созревания костей примерно удваивается, но окончательный рост больных редко достигает ожидаемого (гл.331). Лечение гормоном роста не приносит успеха. У больных с вариантом 45, Х опухоли гонад встречаются редко, но у некоторых лиц с мозаицизмом по Y-хромосоме они возникают. Поэтому гонадальные тяжи следует удалять в любом случае при наличии признаков вирилизации пли при обнаружении линии клеток, содержащих Y-хромосому.
Смешанная дисгенезия гонад
Клинические проявления. Смешанная дисгенезия гонад -это состояние, при котором у фенотипических мужчин или женщин с одной стороны имеется яичко, а с другой - гонадальный тяж. У большинства больных обнаруживается мозаицизм 45, Х/46,XY, по клинические проявления выходят за рамки определяемых этой аберрацией хромосом. Частота синдрома неизвестна, но, по данным большинства клиник, это вторая по частоте (после врожденной гиперплазии надпочечников) причина амбисексуальности гениталий у новорожденных.
Примерно 60% больных считают девочками, а большинство фенотипических мальчиков при рождении не полностью вирилизированы. У большинства обнаруживают амбисексуальные гениталии, включая несколько увеличенный половой член, урогенитальный синус и в различной степени сращенные в мошонку половые губы. Яичко у большинства больных расположено интраабдоминально; лиц с яичком в паху или в мошонке считают мальчиками. Почти всегда есть матка, влагалище и по крайней мере одна маточная труба.
До пубертатного возраста яичко кажется относительно нормальным. В постпубертатном возрасте оно содержит множество зрелых клеток Лейдига, но семенные канальцы лишены зародышевых элементов и содержат лишь клетки Сертолн. Гонадальный тяж - тонкое бледное удлиненное образование, расположенное либо в широкой связке, либо на тазовой стенке, состоит из стромы яичника. У больных пубертатного возраста яичко секретирует андрогены и происходит как вирилизация, так и увеличение размеров полового члена. Феминизация встречается редко, но при ее наличии следует заподозрить секрецию эстрогенов опухолью гонад.
Примерно у 30% больных отмечают соматические проявления 45, Х-дисгенезии гонад - низкую заднюю линию оволосения, щитообразную грудную клетку, множественные пигментированные родимые пятна, вальгусную де4юрмацию предплечий, складчатость шеи и низкорослость (рост менее 150см).
Практически все больные хроматинотрицательны. При обследовании группы больных у 60% был обнаружен кариотип 45, X/46.XY, у остальных - кариотип 46, XY, но частота мозаицизма могла быть заниженной или ограниченной лишь некоторыми линиями клеток. Причину мозаицизма 45, Х/46,XY лучше всего объясняет утрата Y-хромосомы на ранних стадиях митотического деления XY-зиготы, подобная постулируемой потере Х-хромосомы при мозаицизме 46, XY/47, XXY, показанной на 333-2.
Патофизиология. Предполагают, что 46, XY-клеточная линия стимулирует дифференцировку яичка, тогда как 45, Х-линия обусловливает развитие контралатерального гонадального тяжа, но реальное сопоставление кариотипическнх и фенотипических проявлений не подтверждает такой зависимости. Больше того, отсутствует корреляция между процентом культивируемых клеток крови или кожи, содержащих 45, Х или 46. XY, и степенью развития гонад или соматическими аномалиями.
Как маскулинизация, так и регрессия мюллеровых протоков inuteroосуществляется не полностью. Поскольку в пубертате клетки Лейдига функционируют нормально, недостаточная внутриутробная вирилизация может быть следствием запаздывания развития яичка, клетки Лейдига в котором в конце концов приобретают способность к нормальному функционированию. Возможно также, что яичко плода просто не способно синтезировать нужное количество вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и андрогенов.
Лечение. Следует отметить, что у детей старшего возраста и взрослых лиц, у которых пол зафиксирован до установления диагноза, возможно появление в гонадах опухоли. Общая частота таких опухолей составляет 25%. Семиномы встречаются чаще, чем гонадобластомы, причем опухоли могут возникать и до полового созревания. Этому чаще подвержены больные с женским фенотипом, лишенные соматических признаков типичной 45,Х-дисгенезии гонад, интраабдоминальные яички поражаются чаще, чем гонадальные тяжи. Когда у больных с женским фенотипом диагноз установлен, следует провести эксплоративную лапаротомию и профилактическую гонадэктомию, как потому, что опухоли гонад могут развиваться в детстве, так и потому, что яичко в пубертате секретирует андрогены и вызывает тем самым вирилизацию. С целью индуцировать и поддерживать феминизацию таким больным, как и лицам с дисгенезией гонад, затем назначают эстрогены.
Лечение больных с мужским фенотипом, у которых диагноз установлен в старшем детском возрасте или в зрелые годы, затруднено. Фенотипические мужчины со смешанной дисгенезией гонад бесплодны (в яичках отсутствуют зародышевые элементы), и у них также повышен к появления опухолей гонад. В каких же случаях можно без опасений сохранять яичко? Как правило, нужно учитывать следующее: опухоли развиваются в мошоночных гонадальных тяжах, но не в расположенных в мошонке яичках; опухоли, появляющиеся в неопущенных яичках, всегда связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока; опухоли в гонадальных тяжах всегда связаны с опухолями в контралатеральных интраабдоминальных яичках. Поэтому рекомендуется удалять все гонадальные тяжи, сохранять яички, находящиеся в мошонке, и удалять интраабдоминальные яички, кроме тех случаев, когда их удается низвести в мошонку и когда они не связаны со структурами ипсилатерального мюллерова протока. При проведении реконструктивных операций на половом члене необходимо учитывать характер дефекта.
Если диагноз установлен в раннем детстве и гениталии амбисексуальны, чаще выбирают женский пол. Позднее можно произвести резекцию увеличенного полового члена и гонадэктомию (обычно сразу). Если же выбирают мужской пол, то при решении вопроса об удалении яичка я детстве пользуются теми же критериями, что и у взрослых мужчин.
Истинный гермафродитизм
Клинические проявления. Истинный гермафродитизм - это состояние, при котором у больного есть и яичники и яички или гонады с гистологическими особенностями того и другого пола (овотестис). Подтвердить диагноз можно лишь в том случае, если при гистологическом исследовании обнаружен гонадный эпителий обоих типов (обнаружить только строму яичника без ооцитов недостаточно). Частота встречаемости синдрома неизвестна, но в литературе описано более 400 случаев. Больных подразделяют на три группы:
1)у 20% с обеих сторон путствует и тестикулярная, и яичниковая ткань (овотестис);
2)у 40% на одной стороне имеется овотестис, а на другой - либо яичник, либо яичко;
3)у остальных на одной стороне путствует яичко, а на другой - яичник.
Наружные половые органы у больных находятся на различных стадиях перехода от мужских к женским. Две трети достаточно маскулинизированных больных (их около 60%) воспитывают как мальчиков. Однако нормальные мужские наружные половые органы имеют меньше 10% больных; у большинства отмечают гипоспадию и более чем у 50%- неполное сращение половых губ в мошонку. У 60% лиц с женским фенотипом увеличен клитор, и у большинства имеется урогенитальный синус. Дифференцировка внутренних протоков обычно соответствует прилежащей гонаде. Хотя у яичка обычно развит придаток, семявыносящий проток полностью формируется лишь у 30% больных. Среди лиц с овотестис у 75% имеется придаток яичка, у 60% - маточная труба. Матка обычно гипоплазирована или имеет один рог. Яичники, как правило, занимают нормальное положение, но яички или овотестис могут обнаруживаться на любом уровне вдоль пути опущения яичка в эмбриогенезе и часто сочетаются с паховой грыжей. У 30% больных тестикулярная ткань локализуется в мошонке или губномошоночной складке, у 30% - в паховом канале, у остальных - в полости живота.
Период полового созревания характеризуется феминизацией и вирилизацией той или иной степени; у 75%) больных появляется гинекомастия и примерно у 50% - менструации. У лиц с мужским фенотипом менструации проявляются в виде циклической гематурии. Овуляция происходит примерно у 25% больных - чаще, чем сперматогенез. У лиц с мужским фенотипом овуляция может проявляться болями в яичках. Описаны фертильные индивиды с женским фенотипом, у которых были удалены овотестис, а также «мужчина», имевший двоих детей. Врожденные дефекты других систем встречаются редко.
Патофизиология. Примерно у 60% больных кариотип 46, XX, у 10% - 46, XY, а у остальных - хромосомный мозаицизм, при котором путствует клеточая линия с Y-хромосомой. Механизм, определяющий такое развитие гонад, неизвестен. Полагают (хотя это и не доказано имеющимися методами кариотипирования), что в данном случае присутствует достаточное количество генетического материала Y-хромосомы (вследствие транслокации, нерасхождения или мутации), чтобы индуцировать развитие тестикулярной ткани. В редких случаях поражаются многие сибсы с кариотипом 46, XX, что обусловлено, вероятно, путствием аутосомно-рецессивного гена или общей транслокацией.
Поскольку в яичниках более 25% больных содержатся желтые тела, можно заключить, что у таких индивидов нормально функционирует женская нейроэндокринная система. Феминизация (гинекомастия и менструации) обусловлена секрецией эстрадиола имеющейся яичниковой тканью. У маскулинизированных индивидов секреция андрогенов преобладает над секрецией эстрогенов, и у некоторых из них вырабатываются сперматозоиды.
Лечение. Если диагноз установлен у новорожденного или ребенка младшего возраста, выбор пола зависит от анатомических признаков. У детей старшего возраста и у взрослых следует удалять гонады и их внутренние протоки, противоречащие преобладающему фенотипу (и полу воспитания), и в необходимых случаях соответственно изменять наружные половые органы. Хотя при истинном гермафродитизме опухоли гонад встречаются редко, у лиц с XY-клеточной линией диагностировали гонадобластомы. Поэтому при решении вопроса о сохранении ткани гонад надо учитывать возможность появления в них опухоли.
Нарушения гонадного пола
О нарушении гонадного пола говорят в том случае, когда дифференцировка гонад не соответствует хромосомному полу, т. е. хромосомный пол не соответствует гонадному ифенотипическому полу.
Чистая дисгенезия гонад
Клинические проявления. Чистая дисгенезия гонад - это нарушение, при котором индивиды с женским фенотипом, половые органы которых, в том числе гонады, идентичны таковым у лиц с дисгенезией гонад (двусторонние гонадальные тяжи, инфантильные матка и маточные трубы и половой ин4>антилизм), имеют нормальный рост, нормальный кариотип (46, XX или 46, XY), при этом у них практически отсутствуют врожденные аномалии. Это состояние встречается в 10 раз реже, чем дисгенезия гонад. С генетической точки зрения, оно отлично от дисгенезии гонад, но дифференцировать чистую дисгенезию гонад от дисгенезии гонад с минимальными соматическими аномалиями по клиническим признакам невозможно. Больные, как правило, высокого роста (иногда более 170см). Дефицит эстрогенов варьирует от резко выраженного, характерного для типичной 45, Х-дисгенезии гонад, до незначительного. В последнем случае у больных до некоторой степени развиты молочные железы, бывают менструации, хотя менопауза наступает довольно рано. Примерно у 40% больных отмечают определенной степени феминизацию. Подмышечное и лобковое оволосение скудное, а внутренние половые органы представлены лишь производными мюллеровых протоков.
В гонадальных тяжах могут развиваться опухоли, особенно дисгерминомы или гоиадобластомы (при кариотипе 46, XY). Такие опухоли часто сопровождаются признаками вирилизации или появлением плюс-ткани в области таза.
Патофизиология. Хотя термин «чистая дисгенезия гонад» использовали и для описания случаев хромосомного мозаицизма, мы относим его лишь к немозаичным случаям кариотипа 46, XX или 46, XY. (Мозаицизм представляет собой варианты дисгенезии гонад или смешанной дисгенезии гонад, обсуждаемых выше.) Основанием для такого разграничения служит тот факт: что как XX-, так и XY-варианты данного синдрома могут быть следствием мутаций одиночного гена. Описаны семьи, в которых кариотип 46, XX выявляли у нескольких снбсов; это часто наблюдалось при браках между кровными родственниками, что указывает на аутосомно-рецессивный характер наследования. Отмечали и семейные случаи варианта 46, XY; иногда мутация передается, по-видимому, как сцепленный с Х-хромосомой рецессивный признак, тогда как в других семьях распространенность этого синдрома соответствует аутосомно-рецессивному наследованию признака, проявляющегося только у мужчин. При обоих формах (46, XX и 46, XY) мутация препятствует дифференцировке соответственно яичников или яичек; механизм этого неясен. Если гонады не развиваются, формируется женский фенотип. Как и у всех лиц с нефункционирующими гонадами, секреция гонадотропинов повышена, а эстрогенов снижена.
Лечение. Лечение больных с дефицитом эстрогенов аналогично таковому при дисгенезии гонад. Заместительную терапию эстрогенами начинают в срок ожидаемого полового созревания и продолжают на протяжении всего периода зрелости (гл.331). Больным с кариотипом 46, XY после установления диагноза следует провести эксплоративную операцию и удалить гонадальные тяжи в связи с высокой частотой появления у них опухолей гонад. Показанием к немедленной операции служит проявление признаков вирилизации. Естественное развитие опухолей гонад при данном синдроме остается неясным, но прогноз после их хирургического удаления обычно благоприятный.
Синдром отсутствия тестикул (анорхия, тестикулярная регрессия, агенезия гонад, агонадизм)
Клинические проявления. Индивиды с кариотипом 46, XY, у которых отсутствуют или имеются лишь рудиментарные яички, но на каком-то этапе внутриутробной жизни появляются несомненные признаки эндокринной функции этих желез (например, обязательная регрессия мюллеровых протоков и секреция тестостерона), могут иметь различный фенотип. Это достаточно редко встречающееся нарушение следует отличать от чистой дисгенезии гонад, при которой нет признаков, указывающих на функционирование гонад в процессе эмбрионального развития. Клинически синдром проявляется по-разному - полным отсутствием вирилизации, неполной вирилизацией наружных половых органов различной степени или нормальным мужским фенотипом, за исключением двусторонней анорхии.
Самая чистая форма патологии - это лица с женским фенотипом и кариотипом 46, XY. У них нет тестикул, выражен половой инфантилизм и отсутствуют как производные мюллеровых протоков, так и акцессорные органы мужской репродуктивной системы. Такие больные отличаются от лиц с 46, XY-формой чистой дисгенезии гонад тем, что у них не удается обнаружить никаких остатков гонад: ни гонадальных тяжей, ни производных мюллеровых протоков. Тестикулярная недостаточность должна возникать на этапе между началом образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки, и секрецией тестостерона, т. е. уже после развития семенных канальцев, но перед началом функционирования клеток Лейдига.
У других больных клиническая картина свидетельствует о более позднем проявлении тестикулярной недостаточности в процессе внутриутробного развития, и у них могут возникать трудности при выборе пола. В некоторых случаях недостаточность регрессии мюллеровых протоков может быть выражена сильнее, чем недостаточность секреции тестостерона, но полного развития мюллеровых структур не происходит никогда. У лиц с более значительной вирилизацией наружные половые органы имеют мужской фенотип, но могут одновременно путствовать и рудиментарные яйцеводы и семявыносящие протоки.
Выделяют также синдром двусторонней анорхии у лиц с мужским фенотипом. При этом у больных отсутствуют мюллеровы структуры и гонады, но система вольфовых протоков и наружные половые органы развиты по мужскому тину. Наличие микропениса означает, что недостаточность опосредованного андрогенами роста полового члена возникает на поздних стадиях эмбриогенеза, уже после завершения анатомического формирования мужской уретры. После ожидаемого времени полового созревания у одних больных развивается постоянная гинекомастия, у других - нет.
Патофизиология. Патогенез болезни неясен. Регрессия яичек могла бы определяться мутантным геном, тератогеном или травмой. Описаны множественные случаи агонадиз-ма в одной и той же семье, причем у одних больных нарушение было односторонним, а у других -двусторонним.
Количественная динамика секреции половых стероидов изучена недостаточно. У двух больных с женским фенотипом и первичной аменореей, половым инфантилизмом и отсутствием внутренних половых органов кинетика андрогенов и эстрогенов была сходной с таковой при дисгенезии гонад; скорость продукции эстрогенов была низкой, секрецию тестостерона вообще не удалось обнаружить, что подтверждает функциональное, а не только анатомическое отсутствие яичек. У одного больного с мужским фенотипом и двусторонней анорхией продукция тестостерона и эстрогенов осуществлялась лишь за счет их периферического образования из андростендиона плазмы. Однако у некоторых больных, у которых при лапаротомии не удавалось обнаружить яички, уровень тестостерона в крови превышал таковой у кастрированных индивидов; вероятно, гормон продуцировался остатками яичек.
Лечение. Лиц с половым инфантилизмом и женским фенотипом следует лечить так же, как больных с дисгенезией гонад, т. с. им необходимо вводить эстрогены в количестве, способном вызвать развитие молочных желез и характерные для женщины соматических изменения. В случае любых проявлений сопутствующей агенезии влагалища показаны хирургические или консервативные методы. Подобно этому, лицам с мужским фенотипом и анорхией следует вводить андрогены в количестве, которое могло бы обеспечить развитие нормальных мужских вторичных половых признаков. Больным с неполной вирилизацией или амбисексуальным развитием наружных половых органов требуется индивидуальный подход к решению вопроса о необходимости хирургического лечения, помимо гормонального лечения в срок ожидаемого полового созревания.
Нарушения фенотипического пола
Женский псевдогермафродитизм
Врожденная гиперплазия надпочечников. Клинические проявления. Пути образования глюкокортикоидов в надпочечниках и андрогенов в яичках и надпочечниках показаны на 333-3. Три фермента принимают участие в синтезе как глюкокортикоидов, так и андрогенов (20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназан 17a-гидроксилаза); недостаточность любого из них препятствует образованию глюкокортикоидов и андрогенов и, следовательно, приводит как к врожденной гиперплазии надпочечников (из-за повышения уровня АКТГ), так и к недостаточной вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм). В синтезе андрогенов участвуют два фермента - 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа; недостаток какого-либо из них приводит к чистому мужскому гермафродитизму при нормальном синтезе глюкокортикоидов. Дефицит любого из двух последних ферментов синтеза глюкокортикоидов (21-гидроксилаза и 11b-гидроксилаза) нарушает образование гидрокортизона; компенсаторно возрастающая секреция АКТГ вызывает гиперплазию надпочечников и вторичное усиление выработки андрогенов, что приводит к вирилизации у женщин и преждевременной маскулинизации у мужчин.
333-3. Пути синтеза глюкокортикоидов и андрогенов.
Недостаточность надпочечников при этих нарушениях обусловливает тяжелую и угрожающую жизни патологию у лиц обоего пола. Подробно это рассматривается в гл.325. Основные особенности разных форм врожденной гиперплазии надпочечников перечислены в табл.333-4. Рассматривая нарушения полового развития, целесообразно проанализировать ферментные нарушения в стероидогенезе, приводящие либо к женскому, либо к мужскому псевдогермафродитизму. (Одно из таких нарушений - недостаточность 3b-гидроксистероид-дегидрогеназы - обусловливает как мужской, так и женский гермафродитизм, но, поскольку более распространенным пороком развития половых органов является неполная вирилизация у мужчин, эта ферментная патология рассматривается здесь как нарушение дифференцировки мужского фенотипа.)
Чаще всего причиной амбисексуальности половых органов у новорожденных служит врожденная гиперплазия надпочечников вследствие недостаточности 21-гидроксилазы (в Европе она встречается с частотой 1:5000, а в США - 1:15 000). Вирилизация у девочек проявляется обычно уже при рождении, а у мальчиков - в первые 2-3 года жизни. Для девочек характерны гипертрофия клитора в сочетании с его вентральным подтягиванием (патологическая эрекция), частичное сращение лабиоскотальных складок и вирилизация уретры различной степени. Внутренние женские половые органы и яичники остаются интактными, а вольфовы протоки регрессируют нормально, вероятно, потому, что надпочечники начинают функционировать на относительно поздних этапах эмбриогенеза. Наружные половые органы у девочек сходны с таковыми у мальчиков с двусторонним крипторхизмом и гипоспадией. Лабиоскротальные складки увеличены и морщинисты и напоминают мошонку. В редких случаях вирилизация достигает такой степени, что у девочки полностью развивается мужская уретра, половой член, а также предстательная железа, что приводит к ошибке при определении пола новорожденных. При рентгенографии после введения контрастного вещества в наружное половое отверстие обнаруживают влагалище, матку и иногда даже маточные трубы. В немногих случаях вирилизация девочек при рождении выражена незначительно или вообще отсутствует и проявляется лишь позднее - в детстве, отрочестве или зрелости. По-видимому, это связано с аллельной вариацией мутантных генов (так называемая поздно проявляющаяся, или взрослая, форма нарушения). Без лечения больные девочки в течение первого года жизни быстро растут и вирилизация у них прогрессирует. В период ожидаемого пубертата нормального полового созревания по женскому типу не происходит и менструации не появляются. Быстрое соматическое созревание у лиц обоего пола приводитк преждевременному заращению эпифизарных щелей и низкорослости в зрелые годы.
Таблица 333-4.Формы врожденной гиперплазии надпочечников
Кортизол | Альдостерон | Степень вирилизации у женщин | Степень недостаточной вирилизации у мужчин | Преимущественно секретируемый стероид | Примечания |
|
Частичная недостаточность 21-гидр оксидазы (простая вирилизирующая или компенсирования форма) | 17-Гидроксипрогестерон | Самая распространенная форма (примерно 95% всех случаев); у 1/3-2/3 больных отмечается потеря соли |
||||
Тяжелая недостаточность 21-гидроксплазы (сопр ов ождается потерей соли) | 17-Гидроксипрогестерон | |||||
Недостаточность 1 lp-гид-роксилазы (гипертоническая форма) | 11-Дезоксп-кортизоли 11-дезоксикорти-костерон | Гипертензия |
||||
Недостаточность Зр-гпд-рокснстеропд-дегидрогеназы | Д^Зр-ОН-сое-динения (дегидроэпиандростерон) | По-видимому, вторая по частоте встречаемости; обычно протекает с потерей соли |
||||
Недостаточность 17a-гндроксидазы | Кортикостерон и 11-дезоксикортикостерон | Отсутствие феминизации у женщин, гипертензия |
||||
Недостаточность 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия надпочечников) | Холестерин (?) | Редко встречающаяся форма; обычно протекает с потерей соли |
Так как дифференцировка мужского фенотипа остается нормальной, заболевание у мальчиков при рождении обычно не распознается, если только нет явной недостаточности надпочечников. Однако уже в первые годы жизни у больных наблюдают интенсивный рост и созревание наружных половых органов, частые эрекции и чрезмерное развитие мышц. Вирилизация у мальчиков может проявляться двояко. Избыточная секреция андрогенов надпочечниками ингибирует продукцию гонадотропинов, так что яички остаются незрелыми, несмотря на ускорение маскулинизации. В зрелые годы такие больные, если их не лечить, способны к эрекции и эякуляции, но сперматогенез у них отсутствует. В других случаях секреция андрогенов надпочечниками может активировать преждевременное созревание гипоталамо-гипо4шзарной оси и инициировать истинное преждевременное половое созревание, включая и сперматогенез (гл.330). У нелеченых мужчин могут появляться АКТГ-зависимые «опухоли» яичек, состоящие из остатков клеток надпочечников.
При недостаточности 21-гидроксилазы, обусловливающей около 95% случаев врожденной гиперплазии надпочечников, продукция гидрокортизона уменьшается и, следовательно, возрастает секреция АКТГ, усиливается рост надпочечных желез, и тем самым происходит частичная или полная компенсация нарушения секреции гидрокортизона. Примерно у 50% больных отмечают частичную недостаточность фермента, и секреция кортизола остается нормальной. Эта форма заболевания называется простой вирилизирующей, или компенсированной. У остальных имеет место более полный дефицит фермента; даже увеличенные надпочечники не могут продуцировать адекватное количество кортизола и альдостерона, что приводит к выраженной потере соли с анорексией, рвотой, уменьшением объема жидкости и коллапсу в первые недели жизни. Это чак называемая форма недостаточности 21-гидроксилазы с потерей соли. У всех нелеченых больных отмечают избыточную продукцию предшественников кортизола, образующихся до стадии, катализируемой 21-гидроксплазой, в силу чего в плазме возрастает содержание прогестерона и 17-гидроксипрогестерона. Они действуют как слабые антагонисты альдостерона на рецепторном уровне, что при компенсированной форме требует большей, чем в норме, продукции альдостерона, чтобы сохранить нормальный баланс натрия.
Женский псевдогермафродитизм может быть вызван и недостатком 11b-гидроксилазы. В этом случае блокада гидроксилирования 11-го углеродного атома приводит к накоплению 11-дезоксикортизола и дезоксикортикостерона (ДОК)- сильного сользадерживающего гормона, что сопровождается не потерей соли, а гипертензией. Клинические проявления, обусловливаемые дефицитом глюкокортикоидов и избытком андрогенов, сходны с таковыми при недостаточности 21-гидроксилазы.
Патофизиология. Оба нарушения - следствие аутосомно-рецессивной мутации. Частота недостаточности 21 -гидроксилазы составляет примерно 1:50. Идентифицировано не менее трех форм недостаточности этого фермента, и все они связаны с мутациями генов, расположенных на 6-й хромосоме вблизи от локуса HLA-B: наиболее распространенный тип, проявляющийся как обычная аутосомно-рецессивная мутация с изменением ферментной активности: вариант, обусловленный криптическим аллелем, который даже у гомозигот не имеет никаких клинических проявлений, но вызывает типичное заболевание, если сосуществует с распространенным вариантом, и поздно проявляющийся вариант. Носители заболевания (равно как и гомозиготы) среди членов данной семьи могут быть идентифицированы но гаплотипу HLA. При недостаточности 11b-гндрокснлазы связь мутации с системой HLA остается неизвестной.
Эндокринная патология при этом состоянии рассматривается в гл.325. Вкратце она сводится к повышению экскреции кетостероидов, как и основных метаболитов, накапливающихся выше места ферметной блокады У нелеченых больных повышено содержание АКТГ в плазме. При недостаточности 21-гидроксилазы в крови накапливается 17-гидроксипрогестерон, выводимый с мочой преимущественно в виде прегнантриола. При недостаточности 11-гидроксилазы в крови накапливается 11-дезокснкортизол, который выводится с мочой преимущественно в виде тетрагидрокортсксолона.
Лечение. Выбор пола должен определяться хромосомным и гонадиым полом, и соответствующую хирургическую коррекцию наружных половых органов следует производить как можно в более ранние сроки. Это весьма важно, так как при правильном лечении мужчины и женщины могут стать фертильными. Однако, если правильный диагноз устанавливается поздно (в возрасте старше 3 лет), выбор пола следует производить лишь после тщательного учета психосексуалыюй ориентации.
Консервативное лечение глюкокортикоидами предотвращает проявления недостаточности гидрокортизона, останавливает быструю вирилизацию и препятствует преждевременному соматическому развитию и заращению эпифизов. При недостаточности 11b-гидроксилазы подавление патологической секреции стероидов приводит к нормализации артериального давления, а при обоих вариантах обеспечивает своевременное начало менструальной функции и развитие женских вторичных половых признаков. У мужчин терапия глюкокортикоидами подавляет секрецию андрогенов надпочечниками и приводит к нормализации секреции гонадотропинов, развитию яичек и сперматогенезу. Контролируют заместительную терапию, определяя содержание в плазме 17-гидропрогсстерона, андростендиона. АКТГ и ренина. При тяжелых формах 21-гидроксилазной недостаточности, сопровождающейся потерей соли или повышением активности ренина в плазме, показано и лечение минералокортикоидами. У таких больных об адекватности заместительной минералокортикоидной терапии судят по активности ренина в плазме. Женский псевдогермафродитизм вненадпочечниковою генеза. Женский псевдогермафродитизм редко имеет вненадпочечниковые причины. В прошлом введение беременным женщинам для профилактики аборта прогестинов, обладающих побочными андрогенными эффектами (таких как 17a-этннил-19-нортестостерон), приводило к маскулинизации плодов женского пола. Женский псевдогермафродитизм может встречаться также у детей, рожденных матерями с вирилизирующими опухолями (например, арренобластомами или лютеомами беременных); в редких случаях причину заболевания установить не удается.
Врожденные дефекты мюллеровых протоков (врожденное отсутствие влагалища, агенезия мюллеровых структур). Клинические проявления. Врожденная гипоплазия, или отсутствие влагалища, в сочетании с аномалией или отсутствием матки (синдром Майера - Рокитанского - Кюстера - Хаузера) в качестве причины первичной аменореи уступает только дисгенезии гонад. У большинства больных нарушение диагностируют в возрасте ожидаемо! о полового созревания в связи с отсутствием менструаций. Рост и психическое развитие у них нормальны, а молочные железы, подмышечное и лобковое оволосение, а также телосложение соответствуют женскому типу. Матка может быть почти нормальной, лишенной только наружного входного канала, но чаще представлена рудиментарными двурогими тяжами с просветом или без него. У некоторых больных в области живота периодически появляются боли, что указывает на наличие достаточно функционального эндометрия, чтобы вызвать ретроградную менструацию и/или гематометру.
Примерно у 30% больных выявляют аномалии почек, чаще всего агенезию или эктопию. Встречается также сращение почек в виде подковы и солитарные эктопические почки, расположенные в тазовой полости. У 10% больных имеются нарушения скелета, причем у 60% из них в процесс вовлекается позвоночник, а у остальных - конечности и ребра. Специфические костные изменения характеризуются заклиниванием позвонков, их слиянием, рудиментарностью или асимметричностью тел позвонков и наличием дополнительных позвонков. Часто при этом наблюдают синдром Клнппеля -Фейля (врожденное сращение шейных позвонков, короткая шея, низкая задняя линия оволосения, а также болезненность и ограниченность движений шейного отдела позвоночника).
Патофизиология. Все больные имеют кариотип 46, XX. Чаще всего болезнь возникает спорадически, хотя наблюдали и несколько семейных случаев. Характер наследования в большинстве семейных случаев соответствует ограниченной полом аутосомно-доминантной мутации. Неясно, представляют ли собой спорадические случаи новые мутации того же типа, который определяет семейное нарушение, или они имеют многофакторную причину. Для семейных случаев характерна непостоянная экспрессируемость; у некоторых пораженных членов семьи имеются лишь скелетные или почечные аномалии, тогда как у других наблюдаются иные нарушения в производных мюллеровых протоков, например удвоение матки.
У мертворожденных плодов отсутствие матки и влагалища часто сочетается с двусторонней аплазией почек. Поэтому во всех случаях следует интересоваться наличием в семейном анамнезе изолированных нарушений скелета или ночек, а также мертворождений, которые могли бы быть связаны с врожденным отсутствием у плода обеих почек.
О сохранности функции яичников свидетельствуют овуляторные пики уровня ЛГ в плазме и двухфазные температурные кривые в течение цикла. У больных с нормальной маткой после хирургической пластики влагалища возможна беременность.
Лечение. Больных с агенезией влагалища можно лечить хирургически и консервативно. Цель хирургического вмешательства - создать искусственное влагалище путем имплантации резинового канала, покрытого несколькими слоями кожи. Консервативное лечение заключается в повторном давлении простым расширителем на влагалищную ямку, чтобы обеспечить ее достаточную глубину. Поскольку общая частота осложнений при хирургическом лечении составляет 5- 10%, у большинства больных следует пы таться использовать консервативный подход. Хирургическое же вмешательство можно рекомендовать женщинам с хорошо сформированной маткой, когда сохраняется возможность беременности. Чтобы сохранить новообразованное любым методом влагалище больной, целесообразно вести регулярную половую жизнь или проводить инструментальное расширение органа.
Мужской псевдогермафродитизм
Нарушение вирилизации эмбриона мужского пола (мужской псевдогермафродитизм) может быть следствием нарушения синтеза андрогенов или их действия, аномалий регрессии мюллеровых протоков и каких-то неясных причин. В 80% случаев мужского псевдогермафродитизма синтез андрогенов у больных остается нормальным.
Нарушения синтеза андрогенов. Клинические проявления. Известны пять ферментных дефектов, приводящих к нарушению синтеза тестостерона (330-3) и вызывающих неполную вирилизацию плода мужского пола в процессе эмбриогенеза. Все эти ферменты катализируют превращение холестерина в тестостерон на определенных этапах. Ферменты 20,22-десмолаза, 3b-гидроксистероид-дегидрогеназа и 17a-гидроксилаза принимают участие и в синтезе других гормонов надпочечников; поэтому их недостаток приводит не только к мужскому гермафродитизму, но и к врожденной гиперплазии надпочечников (табл.333-4). Ферменты 17,20-десмолаза и 17b-гидроксистероид-дегидрогеназа участвуют только в синтезе андрогенов, и их недостаток приводит только к мужскому псевдогермафродитизму. Поскольку андрогены служат облигатными предшественниками эстрогенов, правильно заключить, что при всех таких нарушениях (кроме последнего этапа, катализируемого 17b-гидроксистероид -дегидрогеназой) у больных обоего пола будет снижен также синтез эстрогенов).
Нарушения функции надпочечников при трех соответствующих дефектах описаны в гл.325, и здесь рассматриваются лишь нарушения полового развития. Улиц с кариотипом 46,XYматка и маточные трубы отсутствуют, что указывает на нормальную продукцию яичками в эмбриогенезе фактора, ингибирующего мюллеровы протоки. Маскулинизация вольфовых протоков, урогенитального синуса и урогенитального бугорка различна: у одних больных эти образования развиты нормально, у других полностью отсутствуют, поэтому клинические признаки соответствуют таковым у фенотипических мужчин с легкой гипоспадней или фенотипических женщин, которые до полного созревания напоминают больных с полной тестикулярной феминизацией. Эта крайняя вариабельность проявлений обусловлена разной степенью выраженности ферментных нарушений у разных больных и различным действием стероидов, накапливающихся проксимальнее мест метаболической блокады при разных нарушениях. У больных с частичными дефектами и у тех, у кого содержание тестостерона в плазме находится в пределах нормы, диагностировать заболевание можно лишь путем определения стероидов, накапливающихся выше места метаболической блокады.
Недостаточность 20,22-десмолазы (липоидная гиперплазия надпочечников)- это форма врожденной гиперплазии надпочечников, при которой в моче практически не удается обнаружить стероидов (ни 17-кетостероидов, ни 17-гидроксикортпкоидов). Нарушение затрагивает стадию, предшествующую образованию прегненолона, и, как предполагают, касается одного или нескольких ферментов 20,22-десмолазного комплекса, осуществляющего превращение холестерина в прегненолон. Синдром характеризуется потерей соли и выраженной недостаточностью надпочечников, большинство больных погибают в раннем детстве. При аутопсии находят увеличенные надпочечники и яички, инфильтрированные липидами. У больных мальчиков отмечается неполная маскулинизация, тогда как половые органы девочек развиваются нормально.
Недостаточность 3b-гндроксистероид-дегидрогеназы - вторая по распространенности причина врожденной гиперплазии надпочечников. У мальчиков она проявляется той или иной степенью гппоспадни или полным отсутствием маскулинизации вплоть до наличия влагалища. У новорожденных девочек отмечают признаки умеренной вирилизации из-за слабой андрогенной активностн дегидроэпиандростероиа - основного секретируемого стероида. Если фермент не вырабатывается ни в надпочечниках, ни я яичках, ни один из стероидов мочи не имеет d 4 3-кето-конфигурацин, но у больных с частичным дефектом или поражением только яичек в моче обнаруживают нормальное или даже повышенное количество d 4 3-кетостероидов. У большинства больных отмечают выраженную потерю соли и резкую недостаточность надпочечников. Больные с тяжелой недостаточностью фермента погибают. У больных мальчиков половое созревание протекает нормально, возможна лишь резко выраженная гинекомастия. В таких случаях уровень тестостерона в крови находится на нижней границе нормы, но концентрация d 5 -предшественников повышена. В разных тканях активность фермента регулируется по-разному, так как ферментная недостаточность в яичках может быть менее выраженной, чем в надпочечниках, а в печени фермент может полностью сохранить свою активность на фоне глубокой его недостаточности в надпочечниках и яичках. Отдифференцировать. лиц с нормальной активностью печеночных ферментов от больных с недостаточностью 21-гидроксилазы можно, лишь обнаружив, что содержание d 5 -прегнентриола в моче выше уровня прегнантриола.
Недостаточность 17a-гидроксилазы характеризуется гипогонадизмом, отсутствием вторичных половых признаков, гипокалиемическим алкалозом, гипертензией и практически полным выпадением секреции гидрокортизона при женском фенотипе. Секреция кортикостерона и дезоксикортикостерона (ДОК) надпочечниками повышена, а содержание 17-кетостероидов в моче понижено. Секреция альдостерона мала, что объясняется, по-видимому, высоким уровнем ДОК в плазме и снижением содержания ангиотензина. Однако после введения супрессивных доз гидрокортизона она нормализуется. Улиц с кариотипом 46,XX часто встречаются аменорея, отсутствие полового оволосения и гипертензия, но, поскольку для формирования женского фенотипа в эмбриогенезе половые стероиды не требуются, такие больные сохраняют нормальный фенотип препубертатных девочек. У мужчин, однако, недостаточность фермента приводит к нарушению вирилизация - от полного мужского псевдогермафродитизм а до амбисексуальности наружных половых органов с уретрой, открывающейся в промежности или мошонке. У мальчиков с частичной недостаточностью фермента в период полового созревания может развиться патологическая гинекомастия. Улиц с этим нарушением недостаточности надпочечников нет, так как у них повышена секреция кортикостерона (слабый глюкокортикоид) и ДОК (минералокортикоид). Гипертензия и гипокалиемия, которые являются яркими проявлениями этого нарушения (даже в неонатальном периоде), после подавления секреции ДОК соответствующими дозами глюкокортикоидов исчезают.
В некоторых семьях наблюдалась недостаточность 17,20-десмолазы. У больных мальчиков с набором хромосом 46,XYсохранялась нормальная функция коры надпочечников, но наблюдались те или иные признаки мужского псевдогермафродитизма. У большинства больных при рождении отмечали амбисексуальность наружных половых органов, но в период ожидаемого полового созревания происходит некоторая вирилизация. Однако у двух больных с кариотипом 46,XYнаблюдали женский фенотип, вирилизации в возрасте ожидаемого полового созревания не происходило. Это нарушение отмечено также у одной женщины с кариотипом 4б,ХХ, страдающей половым инфантилизмом.
Недостаточность 17b-гндроксистероид-дегидрогеназы сказывается на последнем этапе биосинтеза андрогенов - восстановлении 17-кетогруппы андростендиона с образованием тестостерона. Это нарушение - наиболее частый дефект фер-
333-4. Схематическое изображение внутренних и наружных половых органов, а также молочных желез при различных синдромах резистентности к андрогенам.
Таблица 333-5. Анатомические, генетические и эндокринные особенности наследствен | |||||||||||
ного мужского псевдогермафродитизма | |||||||||||
Нарушение | Наследование | Эндокринная функция по отношению к |
|||||||||
здоровым мужчинам |
|||||||||||
мюллеровы | вольфовы | сперматогенез | урогенитальный синус | наружные | молочные | продукция | продукция | уровень Л1 |
|||
тестостерона | эстрогенов | ||||||||||
Нарушения синтеза тестостерона | |||||||||||
Пять ферментных дефектов | Аутосомное или сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Отсутствуют | Вариабельное развитие | Нормальный или сниженный | Как правило, женские | Обычно мужские | От нормальной до сниженной | Вариабельна | |||
Нарушения действия андрогенов | |||||||||||
Недостаточность 5а-редуктазы Патология рецепторов: | Аутосомно-рецессивное | Нормальный или сниженный | Клитороме-галия | Нормальная | Нормальная | Нормален или повышен |
|||||
Полная тестикулярная феминизация | Отсутствуют | Отсутствует | Повышена | Повышена | |||||||
Неполная тестикулярная феми-минизация | Сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Клитороме-галия и заднее сращение | Повышена | Повышена | |||||||
Синдром Реи-фенштейна | Сцепленное с X-хромосомой | Вариабельное развитие | Варьирует от мужского до женского | Неполное развитие по мужскому типу | Повышена | Повышена | |||||
Синдром мужского бесплодия | Вероятно, сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Отсутствует или сниженный | Обычно мужские | Нормальная или повышена | Нормальная или повышена | 1 hpManb-iiblii 11in повышен |
|||||
Резистентность при наличии рецепторов | Неизвестен | Вариабельны | Отсутствует или сниженный | Вариабельный | От женских до мужских | Вариабельны | Нормальная или повышена | Нормальная или повышена | Е-[орма;п,-ный или ич-вышеи |
||
Нарушения регрессии мюллеровых протоков |
|||||||||||
Синдром персистенции мюллеровых протоков | Аутосомное или сцепленное с X-хромосомой рецессивное | Рудиментарные матка и маточные трубы | Нормальный | Нормальная | Нормальная | Норм;!.11.- ный |
ментов синтеза тестостерона. Больные с мужским кариотипом 46,XYобычно имеют женский фенотип со слепо оканчивающимся влагалищем, производные мюллеровых протоков отсутствуют, но в паховой связке или брюшной полости находятся яички и вирилизированные структуры вольфовых протоков. Во время ожидаемого подового созревания происходит как вирилизация (с увеличением размеров полового члена и появлением волос на лице и туловище), так и выраженное в разной степени развитие молочных желез по женскому типу. У некоторых больных, если их не лечить, в пубертатном возрасте половое поведение меняется от женского к мужскому. Динамика андрогенов и эстрогенов в подробностях не изучена, но 17-кето-восстановление эстрона в эстрадиол в половых железах также снижено. Фермент 17b-гидроксистеронд-дегидрогеиаза в норме путствует во многих тканях, кроме половых желез. Для данного же нарушения характерна его недостаточность, по-видимому, только в гонадах. Содержание тестостерона в плазме может находиться на нижней границе нормы, и поэтому для установления диагноза важно документировать повышение уровня андростендиона в плазме.
Патофизиология. Дефекты 17a-гидроксилазы и Зb-гидроксистероид-дегидрогеназы наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Ограниченные данные о семейной распространенности дефицитов 17,20-дссмолазы и 17b-гндроксистероид-дегидрогеназы указывают либо на аутосомно-рецессивную, либо на сцепленную с Х-хромосомой рецессивную мутацию. Относительно же недостаточности 20,22-десмолазы имеющиеся данные не позволяют сделать определенного заключения о типе наследования.
Характер секреции и экскреции стероидов зависит от того, где локализуется та или иная метаболическая блокада (333-3). Как правило, секреция гонадотропинов повышена, и вследствие этого у многих больных с неполной недостаточностью ферментов последняя оказывается компенсированной, так что постоянная концентрация конечных продуктов, таких как тестостерон, может быть нормальной или близкой к норме.
В некоторых случаях мужского псевдогермафродитизма тестостерон образуется в недостаточном количестве не из-за дефицита какого-либо одного фермента синтеза андрогенов. К таким случаям относятся нарушения, где главным дефектом считают агенезию клеток Лейдига (возможно, вследствие отсутствия рецепторов ЛГ), или секрецию биологически неактивной молекулы ЛГ. Кроме того, как отмечалось выше, имеется ряд нарушении развития яичек, включая семейную XY-дисгснезию гонад, спорадическую дисгенезию яичек и синдром отсутствия яичек, при которых недостаточность продукции тестостерона оказывается вторичной по отношению к дефектам развития гонад.
Лечение. При нарушениях, сопровождающихся гипоплазией надпочечников, показана заместительная терапия глюкокортикоидами и в некоторых случаях - минералокортикоидами. Что касается аномалий половых органов, то решение об их коррекции следует принимать строго индивидуально. Больные с мужским гермафродитизмом бесплодны, что нужно принимать во внимание при выборе пола. У лиц с женским генотипом выбор пола не встречает трудностей (которые имеются при диагностике): больные воспитываются как женщины, в возрасте ожидаемого полового созревания им следует назначать заместительную терапию эстрогенами, чтобы индуцировать нормальное развитие женских вторичных половых признаков. Если же амбисексуальные половые органы находят у новорожденного мальчика, то решение вопроса о том, воспитывать ли его как мужчину или как женщину, зависит от анатомического дефекта; как правило, при более тяжелых нарушениях ребенка следует воспитывать как девочку и но возможности раньше производить хирургическую пластику половых органов и удаление яичек. Лицам, воспитанным в женском поле, в соответствующем возрасте также показана эстрогенная терапия, чтобы обеспечить нормальное развитие женских в торичных половых признаков. У лиц, воспитанных в мужском поле, следует производить хирургическую коррекцию любой имеющейся гипоспадии, а во время ожидаемого полового созревания строго следить за уровнем андрогенов и эстрогенов в плазме, чтобы определить необходимость хроническою дополнительного лечения тестостероном.
Нарушения действия андрогенов. Некоторые нарушения формирования мужского фенотипа обусловлены дефицитом действия андрогенов. Различные встречающиеся при этом фенотипы показаны на 333-4 и охарактеризованы в табл.333-5. При данной патологии образование тестостерона и регрессия мюллеровых протоков протекают нормально, но вследствие резистентности клеток-мишеней к действию андрогенов развитие по мужскому типу в тон или иной степени нарушается.
Недостаточность 5 a-редуктазы. Эта аутосомно-рецессивная форма мужского псевдогермафродигизма характеризуется:1) наличием у больных тяжелой промежностно-мошоночной гипоспадии с капюшонообразной крайней плотью, вентральной уретральной бороздкой и отверстием уретры в основании полового члена;2) наличием слепого влагалищного кармана разных размеров, открывающегося либо в урогенитальный синус, либо на уретре кзади от ее отверстия;3) наличием хорошо развитых яичек с нормальными придатками, семявыносящими протоками и семенными пузырьками, причем эякуляторные пути открываются в слепо заканчивающееся влагалище;4) женским телосложением больных, не сопровождающимся развитием молочных желез но женскому типу; наличием нормального подмышечного и лобкового оволосения:5) отсутствием женских внутренних половых органов;6) наличием нормального для мужчин уровня тестостерона в плазме и 7) разной степенью маскулинизации больных в период полового созревания.
То обстоятельство, что нарушение вирилизации в процессе эмбриогенеза ограничивается урогенитальным синусом и закладкой наружных половых органов, позволяет понять природу главного дефекта. Тестостерон, секретируемый яичками плода, служит внутриклеточным медиатором дифференцировки вольфова протока в придаток яичка, семявыносящий проток и семенной пузырек, но вирилизация урогенитального синуса и наружных половых органов опосредуется дигидротестостероном. Следовательно, у эмбриона мужского пола с нормальным синтезом тестостерона и нормальными рецепторами андрогенов формирование фенотипа, свойственного индивиду при данном нарушении (нормальные производные вольфовых протоков с недостаточной маскулинизацией структур, образующихся из урогенитального синуса, полового бугорка и половых складок), следовало было бы ожидать при недостаточном образовании дигидротестостерона. Поскольку секрецияЛГ регулируется самим тестостероном (гл.330), содержание этого гормона в плазме у таких больных повышено лишь незначительно. Поэтому скорости продукции тестостерона и эстрогенов остаются характерными для нормальных мужчин и гинекомастия не развивается.
Дефицит 5a-редуктазы при данном нарушении установлен с помощью непосредственного определения содержания этого фермента в биоптатах тканей и культурах фибробластов больных лиц. У большинства из них имеется либо резкий дефицит 5a-редуктазы, либо выпадение его функции, а у других ферментный белок, хотя и синтезируется с нормальной скоростью, но структурно отличается от нормального фермента. Остается неясным, почему вирилизация в пубертатном возрасте протекает активнее, чем та вирилизация, которая имеет место в процессе половой дифференцировки.
Патология рецепторов. Патология рецепторов андрогенов может приводить к формированию нескольких разных 4^енотипов. Несмотря на различия в клинической картине и молекулярных основах, эти нарушения имеют сходные эндокринологические, генетические и патофизиологические аспекты. Вначале будут рассмотрены главные клинические проявления патологии, а затем уже сходные особенности эндокринной 4)ункции и патогенеза.
Клинические проявления. Наиболее часто встречающейся формой псевдогермафродитизма является полная тестикулярная феминизация (от 1:20000 до 1:64000 новорожденных мальчиков). Она занимает третье по частоте место среди причин первичной аменореи улиц с женским 41енотипом после дисгенезии гонад и врожденного отсутствия влагалища. Женщины обращаются к врачу либо но поводу паховой грыжи (в препубертатном возрасте), либо по поводу аменореи (после полового созревания). Развитие молочных желез у больных, телосложение и распределение волос на теле и на волосистой части головы свойственны лицам женского пола, так что многие больные выглядят как настоящие женщины. Подмышечное и лобковое оволосение отсутствует или выражено слабо, но обычно имеется легкое оволосение вульвы. На лице растительности нет. Наружные половые органы женские, клитор нормального или несколько уменьшенного размера. Влагалище короткое и заканчивается слепо, но может вообще отсутствовать или находится в рудиментарном состоянии. Все внутренние половые органы отсутствуют. У больных обнаруживают лишь неопущенные яички, содержащие нормальные клетки Лейдига, и семенные канальцы; сперматогенеза нет.
Яички могут локализоваться в брюшной полости, по ходу пахового канала или в больших половых губах. Иногда в паратестикулярных фасциях или в фиброзных тяжах, идущих от яичек, путствуют остатки мюллеровых или вольфовых структур. Больные, как правило, высокого роста, костный возраст и психическое развитие в пределах нормы. Психосексуальная ориентация в отношении поведения, внешнего вида и материнских инстинктов женская,
Основная опасность неопущения яичек, как и при других формах крипторхизма (гл.330), кроется в опухолевом их перерождении. Поскольку у больных наблюдают нормальный пубертатный всплеск роста ц в возрасте ожидаемого полового созревания происходит феминизация и поскольку опухоли яичек при локализации последних в брюшной полости редко развиваются до постпубертатного возраста, кастрацию обычно откладывают до тех пор, пока не завершится срок ожидаемого полового созревания. Хирургическое вмешательство в препубертатном возрасте показано, если яички располагаются в паховой области или больших половых губах и создают дискомфорт или приводят к образованию грыжи. (При показаниях к грыжесечению в препубертатном возрасте большинство врачей предпочитают одновременно удалять яички, чтобы уменьшить число операций.) При удалении яичек в препубертатном возрасте необходимо своевременно начинать терапию эстрогенами, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие молочных желез. Если же кастрацию производят в постпубертатном возрасте, то заместительная эстрогенная терапия поможет предотвратить появление симптомов менопаузы н других осложнений отмены эстрогенов (гл.331).
Неполная тестикулярная феминизация встречается примерно в 10 раз реже, чем полная форма. В этих случаях незначительно выражена вирилизация наружных половых органов (частичное сращение лабиоскротальных складок и легкая клиторомегалия), нормальное оволосение лобка и некоторая вирилизация, равно как и феминизация во время ожидаемого полового созревания. Влагалище короткое и оканчивается слепо, но в отличие от полной формы патологии производные вольфовых протоков нередко бывают частично развитыми. Семейный анамнез обычно неинформативен, но в некоторых случаях патологию обнаруживают у многих членов семьи, причем характер наследования указывает на сцепленность признака с Х-хромосомой. Лечение больных с полной и неполной формами тестикулярной феминизации различно. Поскольку у больных с неполной формой в возрасте ожидаемого полового созревания происходит вирилизация, гонадэктомию при наличии клиторомегалии или заднего сращения половых губ следует производить в препубертатном возрасте.
Синдромом Ре и фен штейна называют различные формы неполного мужского псевдогермафродитизма. Ранее эти формы считали отдельными нозологическими единицами и называли по-разному - синдром Рейфенштейна, синдром Жильбера -Дрейфуса, синдром Лабса. Однако в настоящее время известны семьи, у больных членов которых проявления патологии варьируют, охватывая весь спектр фенотипов, описываемых этими терминами, и сейчас принято считать, что перечисленные синдромы представляют собой разные проявления единой мутации. Чаще всего болезнь характеризуется наличием промежностно-мошоночной гипоспадии и гинекомастии, но проявления нарушений вирилизации в пораженных семьях различны - от фенотипических мужчин с азооспермией до фенотипических женщин с псевдовлагалищем. Подмышечное и лобковое оволосение соответствует полу, но оволосение груди плица выражено в минимальной степени. Яички маленькие, часто наблюдаются крнпторхизм, азооспермия. У некоторых больных отмечают аномалии производных вольфовых протоков: например, у них отсутствуют или недоразвиты семявыносящие протоки. Поскольку психосексуальная ориентация больных в большинстве случаев безусловно мужская, гипоспадию и крнпторхизм следует корригировать хирургическим путем. Единственно успешный способ лечения при гинекомастии - хирургическое удаление молочных желез.
Синдром мужского бесплодия при патологии андрогенных рецепторов встречается чаще всего и в действительности не представляет собой какой-либо формы мужского псевдогермафродитизма. В некоторых случаях этот синдром является единственным проявлением семейного синдрома Рейфенштейна, а бесплодие у членов пораженной семьи обусловлено азооспермией вследствие рецепторных нарушений. Чаще же больные с мужским бесплодием не имеют семейного анамнеза; патология же рецепторов андрогенов может иметь место у 20% и более всех мужчин с идиопатической азооспермией. Эффективного лечения при любом из этих состояний нет.
Патофизиология. Кариотип у больных 46,XY, а мутантный ген сцеплен с Х-хромосомой. Семейный анамнез имеют примерно 60% больных с тестикулярной феминизацией и синдромом Рейфенштейна и отдельные больные с синдромом мужского бесплодия. Считают, что при отсутствии семейного анамнеза случаи заболевания обусловлены новыми мутациями.
Динамика гормонов при всех синдромах нарушения рецепторов андрогенов сходна. Содержание тестостерона в плазме и скорость его продукции яичками в пределах нормы или повышены. Повышение скорости продукции тестостерона обусловлено высокой средней концентрацией ЛГ в плазме, что в свою очередь объясняется нарушением механизма обратной связи вследствие резистентности гипоталамо-гипофизарной системы к действию андрогенов. Повышение содержания ЛГ определяет, вероятно, и увеличенную продукцию эстрогенов тестикулами (гл.330). (У здоровых мужчин большая часть эстрогенов образуется путем периферического превращения андрогенов крови, но при повышении уровняЛГ в плазме значительное количество эстрогенов секретируется в кровь непосредственно яичками.) Таким образом, резистентность к регулирующему секрецию ЛГ действию андрогенов по механизму обратной связи приводит к повышению уровня ЛГ в плазме, а это в свою очередь обусловлнваег ускорение секреции как тестостерона, так и эстрадиола яичками. При удалении яичек содержание гонадотропинов возрастает еще больше, указывая на то, что секреция этих гормонов находится под частичным регуляторным контролем. Вероятно, в стабильных условиях и в отсутствие эффекта андрогенов секрецию ЛГ регулируют только эстрогены, что вызывает повышение концентрации эстрогенов в плазме крови у мужчин. Гормональные сдвиги при синдроме мужского бесплодия сходны с таковыми при других аномалиях рецепторов, по менее выражены. У некоторых больных с этим синдромом содержание ЛГ или тестостерона в плазме не повышается.
Феминизацию при описываемых нарушениях обусловливают два взаимосвязанных обстоятельства. Во-первых, андрогены и эстрогены на периферическом уровне обладают противоположными эффектами, и у здоровых мужчин вирилизация происходит при отношении андрогенов к эстрогенам 100:1 или выше; в отсутствие эффекта андрогенов действие эстрогенов на клетки не встречает сопротивления. Во-вторых, продукция эстрадиола превышает таковую у здоровых мужчин (хотя она и меньше, чем у здоровых женщин). Различная степень резистентности к андрогенам вместе с различной степенью повышения продукции эстрадиола и объясняет отличие признаков нарушения вирилизации и усиления феминизации при четырех клинических синдромах.
Любой из этих четырех синдромов связан с патологией рецепторов андрогенов. Вначале было показано, что в культурах фибробластов кожи некоторых больных с полной тестикулярной феминизацией почти совершенно отсутствует высокоаффинное связывание дигидротестостерона. Затем удалось установить, что у других больных с полной тестикулярной феминизацией, равно как у лиц с неполной тестикулярной феминизацией, синдромом Рейфенштейна и синдромом мужского бесплодия, имеют место либо снижение количества внешне нормальных рецепторов, либо качественные изменения рецепторов андрогенов.
Резистентность при наличии рецепторов. Разновидность резистентности к андрогенам, которая, по-видимому, не связана ни с дефицитом 5a-редуктазы, ни с нарушением рецепторов андрогенов, впервые была обнаружена в семье с синдромом тестикулярной феминизации. Затем были описаны больные с различными фенотипами - от неполной тестикулярной феминизации до синдрома Рейфенштейна. Гормональные сдвиги в этих случаях сходны с таковыми при патологии рецепторов. Природа молекулярного нарушения у таких больных остается неясной. Синдром мог бы быть связан с настолько тонкими аномалиями рецепторов андрогенов, что их не удается обнаружить обычными методами. Если же дефект действительно локализуется дистальнее рецептора, то он мог бы заключаться в неспособности клеток генерировать специфические информационные РНК или в нарушении процессинга РНК. На самом деле это заболевание может представить собой гетерогенную группу молекулярных нарушений. Лечение больных зависит от ихфенотипа.
Синдром персистенции мюллеровых протоков. Пораженные мужчины имеют нормальный половой член, но, кроме того, маточные трубы с обеих сторон, матку, верхнюю часть влагалища и по-разному развитые семявыносящие протоки. Больные часто обращаются к врачу по поводу паховой грыжи, в которой находится матка; нередко обнаруживается и крипторхизм. Семейный анамнез в большинстве случаев неинформативен, но описано несколько пар сиблингов, у которых данный синдром должен был бы наследоваться либо как аутосомно-рецессивная, либо как сцепленная с Х-хромосомой рецессивная мутация. Поскольку наружные половые органы хорошо развиты и в пубертатном возрасте происходит нормальная маскулинизация больных, полагают, что на критической стадии половой дифференцировки яички вырабатывают нужное количество андрогенов. Однако регрессии мюллеровых протоков не происходит, что можно объяснить неспособностью яичек плода продуцировать вещество, ингибирующее мюллеровы протоки, несвоевременной продукцией этого вещества или неспособностью тканей реагировать на этот гормон. Чтобы свести к минимуму опасность возникновения опухоли и сохранить вирилизацию, следует производить одномоментную или поэтапную орхиопексию. Злокачественные новообразования матки или влагалища не описаны, и, поскольку семявыносящие протоки тесно ассоциированы с широкими связками, матку и влагалище во время операции трогать не нужно, чтобы избежать травмы семявыносящих протоков и тем самым сохранить возможную фертильность.
Дефекты развития мужских половых органов. Гипоспадия. Гипоспадия -это врожденная аномалия, при которой уретра открывается по средней линии вентральной поверхности полового члена между нормальным расположением отверстия уретры и промежностью. Данный порок развития часто сопровождается той или иной степенью вентрального подтягивания и изгиба полового члена (патологическая эрекция); в США встречается у 0,5-0,8% новорожденных мальчиков.
Гипоспадию обычно подразделяют в зависимости от места расположения отверстия уретры - на головке полового члена, его теле или в промежностно-мошоночной области. Поскольку развитие полового члена опосредуется андрогенами, предполагают, что гипоспадия связана с каким-то ранним нарушением образования или действия андрогенов в процессе эмбриогенеза. Действительно, гипоспадия встречается при большинстве нарушений мужской половой дифференцировки. Иногда этот порок развития вызван приемом матерью на ранних стадиях беременности прогестиновых препаратов. В настоящее время известны причины (дефекты одиночного гена, хромосомные аномалии и прием матерью фармакологических средств) примерно 25% случаев гипоспадии, а причины большинства из них остаются неизвестными. Лечение хирургическое.
Крипторхизм. Нормальный процесс опущения яичек - это. вероятно, хуже всего изученный аспект мужской половой дифференцировки как в отношении природы сил, вызывающих перемещение яичек, так и гормональных факторов, регулирующих этот процесс. С анатомических позиций опущение яичек можно разделить на три стадии:1) трансабдоминальное их перемещение от места образования над почками к паховому кольцу;
2)формирование отверстия в паховом канале (вагинальный отросток), через которое яички покидают брюшную полость;3) прохождение яичек через паховый канал в мошонку. Весь этот процесс занимает более 6-7 мес беременности, начинаясь примерно на 6-й неделе и не заканчиваясь полностью у некоторых здоровых мальчиков даже к моменту рождения. Если андрогены и принимают участие в этом процессе, они, по-видимому, не являются единственными гормонами, обусловливающими нормальное опущение яичек. Если какой-либо из перечисленных выше процессов не произойди, это может привести к неопущению одного или обоих яичек (что встречается у 3% доношенных новорожденных мальчиков и у 30% недоношенных плодов мужского пола). Крипторхизм делится на интраабдоминальный, ретрактильный (периодическое втягивание яичек в паховый канал), обструктивный (постоянное расположение яичек в паху) и высокий мошоночный. У большинства больных отмечают ретрактильный крипторхизм, при котором в первые 6 нед - 3 мес жизни происходит постепенное опущение яичек, так что в позднем подростковом возрасте патология сохраняется лишь у 0,6-0,7% больных, которым и требуется искусственное низведение тестикул.
После полового созревания неопущенное яичко функционирует плохо, но неизвестно, до какой степени неопущение является результатом, а до какой - причиной нарушения тестикулярной функции. Предложены две основные теории возникновения крипторхизма - недостаточное интраабдоминальное давление и недостаточная эндокринная функция яичек в плане либо синтеза тестостерона, либо образования вещества, ингибирующего мюллеровы протоки. Действительно, врожденные пороки, приводящие к недостаточности интраабдоминального давления или развития самих яичек, могут сопровождаться крипторхизмом. Как и в случае гипоспадии, однако, известные причины крипторхизма лежат в основе лишь небольшой части случаев, а причины большинства остальных еще предстоит выяснить. Имеют значение два осложнения крипторхизма; при температуре брюшной полости сперматогенез не происходит, и поэтому, чтобы обеспечить возможную фертильность, коррекцию процесса необходимо осуществлять по возможности рано. Однако то обстоятельство, что мужчины, леченные по поводу как одностороннего, так и двустороннего крипторхизма, часто бесплодны, свидетельствует о том, что неопущение яичек обычно является следствием, а не причиной нарушения их функции. Отмечается также высокая частота злокачественного перерождения неопущенных яичек, и поэтому во всех этих случаях следовало бы прибегать к хирургическому вмешательству (гл.297).