Что такое папилломатоз гортани. Симптомы и лечение папилломатоза гортани. Лечение и диагностика

Хотя папилломатоз - наиболее частая доброкачественная опухоль гортани и вторая по частоте причина охриплости у детей, истинная распространённость рецидивирующего респираторного паппиломатоза неизвестна. При исследовании частоты развития рецидивирующего респираторного паппиломатоза в Дании (с охватом около 50% населения) обнаружено, что заболеваемость папилломатозом гортани составляет 3,84 на 100 ООО населения в целом; среди детей - 3,62 на 100 000, а среди взрослых - 3,94 на 100 000.

В США ежегодно регистрируют около 2500 новых случаев рецидивирующего респираторного паппиломатоза у детей (0,6-4,3 на 100 000) и 3600 случаев у взрослых (1,6-3,8 на 100 000). Отечественная статистика данными о частоте рецидивирующего респираторного паппиломатоза не располагает.

Рецидивирующий респираторный паппиломатоз может возникать как в детском возрасте, так и у взрослых. В литературе есть сведения о врождённом папилломатозе гортани и о возникновении заболевания в возрасте 84 лет. В основном заболевание у детей протекает более агрессивно, однако у взрослых значительно выше риск малигнизации. По нашим данным, почти у 60% детей симптомы заболевания возникают в течение первых 3 лет жизни; у взрослых пик заболеваемости приходится на возраст 20-30 лет. Дети обоих полов страдают папилломатозом гортани с одинаковой частотой.

Профилактика . В настоящее время к применению разрешена квадривалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека, защищающая от инфицирования вируса папилломы человека типов 6,11,16 и 18. Вакцина разработана для профилактики большинства ассоцииро¬ванных с этими вирусами заболеваний (рак шейки матки, диспластические состояния шейки матки и влагалища, остроконечные кондиломы) и показала свою высокую эффективность в нескольних двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время вакцина разрешена к применению у девочек и женщин в возрасте от 9 до 26 лет в США, Канаде, странах-членах Евросоюза и других государствах. С конца 2006 года вакцина зарегистрирована и разрешена к использованию в России. Широкое применение вакцинации может способствовать снижению частоты инфицированное населения вирусом папилломы человека и тем самым, возможно, снизит риск возникновения рецидивирующего респираторного папилломатоза. Однако необходимо учитывать, что эта вакцина не способна оказать влияния на течение уже имеющейся инфекции. Возможно, разработка терапевтических вакцин или иных методов лечения когда-нибудь сможет решить проблему рецидивирующего респираторного паппиломатоза.

Классификация . До сих пор не существует общепринятой клинической классификации заболевания. Предложены различные её варианты, учитывающие морфологию процесса, анатомические особенности поражения гортани, функциональное состояние, а также возраст клинического проявления и характер течения процесса.

Наибольшее распространение получила клиническая классификация, согласно которой папилломатоз классифицируют в зависимости от степени распространённости процесса, по состоянию дыхания, фонаторной функции, тяжести течения заболевания.
Степень распространённости:
❖ ограниченная форма - односторонняя локализация папиллом или локализация в области передней комиссуры с закрытием просвета голосовой щели не более чем на 1/3;
❖ распространённая форма - двусторонняя или односторонняя локализация папиллом, но с распространением за пределы внутреннего кольца гортани или при локализации в области передней комиссуры с закрытием голосовой щели более чем на 1/3;
❖ обтурирующая форма - плохая дифференциация голосовой щели за счёт обширного распространения папиллом или полное отсутствие голосовой щели.

Состояние дыхания:
❖ свободное:
❖ стеноз гортани I степени (стадия компенсации):
- стеноз гортани IA степени - углубление и урежение дыхательных экскурсий с выпадением или укорочением паузы между вдохом и выдохом во время сна или при физической нагрузке;
- стеноз гортани 1Б степени - те же симптомы в покое;
❖ стеноз гортани II степени (стадия неполной компенсации);
❖ стеноз гортани III степени (стадия недостаточности-декомпенсации);
❖ стеноз гортани IV степени (стадия асфиксии).

Течение заболевания:
❖ редко рецидивирующий (не каждый год);
❖ часто рецидивирующий (1-3 раза в год);
❖ очень часто рецидивирующий (почти ежемесячно или чаще).

Некоторая громоздкость классификации компенсируется полнотой характеристики. Кроме того, широко используют анкету оценки распространённости и выраженности папилломатоза и адаптированную для применения в РФ. Использование этой стандартной анкеты позволяет объективно контролировать течение заболевания и сопоставлять результаты ведения больных в различных лечебных учреждениях.

Этиология . Впервые наличие ДНК вируса папилломы человека в папилломах гортани, удалённых как у детей, так и у взрослых больных, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, было доказано в 1982 году. В настоящее время вирусная этиология рецидивирующего респираторного папилломатоза практически не вызывает сомнений.

Вирус папилломы человека - ДНК-содержащий вирус диаметром 50-55 нм, не имеющий оболочки. Относится к семейству паповирусов. Капсид имеет форму икосаэдра (20 сторон) и состоит из 72 капсомеров. Геном представлен двуспиральной, кольцевидно скрученной ДНК, включающей около 8000 пар нуклеотидов, организованных в три функционально различных единицы. Первая 1000 пар нуклеотидов - не кодирующий регион, отвечающий на контрольные сигналы генной экспрессии и определяющий место начала репликации. Вторая функциональная единица содержит 4000 пар нуклеотидов и кодирует репликационные и транскрипционные гены, имеющие важное значение в процессе трансформации и получившие в связи с этим название онкогенов. Третья структурная единица содержит 2500-3000 пар нуклеотидов, кодирующих структурные протеины. За онкогенные свойства вируса ответственны белки Е6 и Е7, которые всегда определяют в опухолевых клетках, заражённых вирусом папилломы человека.

В инфицированных клетках на начальных стадиях вирусный генетический материал персистирует в эписомальной форме и клетка способна продуцировать вирусные частицы. На более поздних стадиях вирусный геном интегрирует в кле-точный и способность к репродукции вируса утрачивается. При этом сохраняется транскрипция вирусных генов, прежде всего Е6 и Е7, которые могут взаимодейс-твовать с белками, регулирующими клеточное деление. В частности, продукт гена Е6 способен взаимодействовать с белком гена р53, а Е7 - с Rbl05, образуя комплексы. Это приводит к тому, что указанные белки не могут выполнять свою функцию, что, в свою очередь, способствует снижению противоопухолевой защиты.

В настоящее время обнаружено более 100 типов вируса папилломы человека, определяемых в первично доброкачественных и злокачественных новообразованиях кожи и слизистых оболочек. Геномная организация всех папиллома вирусов сходна. Типы и подтипы определяют по степени гомологичности последовательности полинуклеотидов. Считается, что нуклеотидная гомология ниже 90% разделяет вирусы на новые типы, а от 90 до 98% - на подтипы, например типы вируса папилломы человека 6 и 11; 16 и 18; 31,33 и 35. Для каждого типа, как правило, характерна определённая клиническая специфика поражения. Кроме того, вирус папилломы человека делят по канцерогенному потенциалу на группы низкой (вирус папилломы человека типов 6, 11, 42, 43, 44), средней (вирус папилломы человека типов 31, 33, 35, 51, 52, 58) и высокой (вирус папилломы человека типов 16, 18, 45, 56) степени онкогенного риска. Для выявления пациентов, инфицированных вирусом папилломы человека, и определения типов вируса, используют в основном полимеразную цепную реакцию и гибридизацию in situ.

У пациентов с доброкачественным течением папилломатоза гортани чаще всего обнаруживают вирус папилломы человека типа 11 и/или 6. При этом рецидивирующий респираторный папилломатоз, вызванный вирусом папилломы человека 11, протекает агрессивнее по сравнению с папилломатозом, индуцированным вирусом папилломы человека 6: симптомы поражения гортани у этих больных развиваются в более раннем возрасте; отмечают бурный рост папиллом, приводящий к более частым рецидивам, и выраженную склонность к распространению опухоли на другие отделы респираторного тракта; пациенты нуждаются в достоверно большем количестве хирургических операций.

Считается, что инфицирование ребенка вирусом папилломы человека происходит во время родов или даже внутриутробно, известны случаи возникновения заболевания у детей, рождённых путём кесарева сечения. В частности, по нашим данным, среди детей, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, рождены с помощью кесарева сечения 4,5% пациентов. Генитальная вирус папилломы человека-инфекция - одна из наиболее распространённых: одним или несколькими типами вируса папилломы человека инфицировано не менее 50% взрослых, живущих активной половой жизнью. В большинстве случаев генитальная вирус папилломы человека-инфекция у взрослых остаётся нераспознанной, протекает субклинически или асимптомно. При этом она высоко контагиозна - заражение при однократном половом контакте происходит приблизительно в 60% случаев. Вирус папилломы человека-инфекция с одинаковой частотой поражает лиц обоих полов, однако наиболее серьёзные поражения она вызывает у женщин, включая рак шейки матки. Вирус папилломы человека типов 6 и 11 вызывают развитие генитальных кондилом; по нашим данным, их обнаруживают более чем у 40% матерей наших пациентов. В то же время истинная частота инфицированности вирусом папилломы человека типами 6 и 11 клинически здоровых детей неизвестна. По одним данным, при взятии соскоба слизистой оболочки глотки вируса папилломы человека типов 6 и 11 обнаружен у 28,8% детей; другие авторы приводят значительно меньшие цифры - 9,3%. При исследовании биоптата удалённых по поводу хронического тонзиллита миндалин эти вирусы обнаружены лишь в 2% наблюдений.

Патогенез . Индукция клеточной пролиферации - фундаментальная особенность вируса папилломы человека, хотя механизм окончательно не ясен. Вирус папилломы человека инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия и отличается высоким тропизмом именно к этому слою клеток. Достаточно единичных вирусных частиц, чтобы вызвать инфекционный процесс. Репликация ДНК вирусом папилломы человека происходит только в клетках базального слоя, в клетках других слоёв вирусные частицы лишь персистируют. При этом активация вирусной экспрессии и возникновение или рецидив опухоли могут возникнуть в любое время после инфицирования, что подтверждается данными о наличии вирусной ДНК в слизистой оболочке у пациентов с длительной ремиссией рецидивирующего респираторного папилломатоза. Таким образом, развитие рецидивирующего респираторного папилломтоза у взрослого может быть как следствием инфицирования эпителия дыхательных путей в момент рождения, так и результатом инфицирования в старшем возрасте, например при сексуальном контакте.

Реактивация вируса папилломы человека, по-видимому, может быть вызвана иммунодепрессивным состоянием больного, интеркуррентным заболеванием, травмой, инфекцией и другими причинами. К ним относятся: хроническое раздражение слизистых оболочек различными вредными агентами, снижающее защитные реакции, аллергические реакции, инфекционные заболевания, дисбаланс нейрогуморальной, эндокринной систем организма, приводящие к местным нарушениям трофики слизистой оболочки и сдвигам в гомеостазе, нарушение обмена кальция, магния, цинка и др. Механизм активации вируса папилломы человека до настоящего времени также не изучен, однако известно, что необходимое условие активации вируса, перехода болезни в явную форму - плоскоклеточная метаплазия дыхательного эпителия.

Состояние иммунной системы инфицированного имеет важное значение в активации папилломатоза. Состояние клеточного звена иммунитета - основополагающее как в персистенции, так и в регрессе поражений, вызванных вирус папилломы человека-инфекцией. Есть данные о полной ремиссии вирус папилломы человека-ассоциированных заболеваний после специфической стимуляции Т-клеточного иммунного ответа на белки Е6 и Е7. Отмечено снижение абсолютного числа Т- и В-лимфоцитов, уменьшение процентного содержания Т-лимфоцитов, в основном за счёт Т-супрессоров, при одновременном увеличении относительного содержания В-лимфоцитов. Общее снижение иммунокомпетентных клеток может быть связано с депрессивным воздействием вируса папилломы человека. Однако по другим данным, в структуре Т-клеточного иммунитета у детей с папилломатозом гортани иммунодефицитное состояние в большей сте¬пени связано со снижением содержания CD4 (хелперной) фракции Т-лимфоцитов. Значительная роль в противовирусной и противоопухолевой защите организма, как на ранних стадиях, так и при распространённом опухолевом процессе, принадлежит NK-субпопуляции лимфоцитов (естественные киллеры). Отмечено существенное снижение концентрации NK-клеток, в большей степени у детей с частыми рецидивами рецидивирующего респираторного папилломатоза. Изменения со стороны факторов гуморального иммунитета наиболее выражены у детей с распространённой формой заболевания: у больных в возрасте от 1 года до 6 лет выявлено снижение уровня IgG и IgA, а у пациентов старшего возраста, наряду со снижением содержания IgG, обнаружено повышение уровня IgM. Кроме того, снижается фагоцитарная активность нейтрофилов крови, в основном за счёт уменьшения фагоцитарного числа и индекса фагоцитоза.

Противоречивость данных относительно изменений иммунореактивности пациентов при прогрессировании патологического процесса обусловливает необходимость поиска современных методов, позволяющих наиболее точно и достоверно диагностировать и идентифицировать характер иммунопатологических изменений, развивающихся у больных рецидивирующим респираторным папилломатозом, а также оценить их динамику в процессе проведения иммуномодулирующей терапии.

Установлено, что комплексный анализ данных компьютерной фазометрии позволяет оперативно получать информацию о наличии морфологических (структурных) и метаболических нарушений лимфоцитов, сопряжённых с фазой развития рецидивирующего респираторного папилломатоза, количественно оценивать степень их коррекции иммунотерапией. При первичном (впервые выявленном) папилломатозе обнаружены морфометрические признаки активации T-звена и угнетения В-клеточного звена иммунитета. У больных с рецидивирующим папилломатозом, напротив, преимущественно прогрессирует недостаточность иммунной системы по Т-клеточному типу. После курса иммунотерапии у всех больных отмечена нормализация морфометрических показателей Т- и В-лимфоцитов.

Полученные результаты позволяют считать, что прижизненные размерные показатели фазово-интерференционных портретов иммунокомпетентных клеток объективно отражают морфофункциональное состояние клеточного звена иммунитета и могут служить количественными критериями эффективности лечения препаратами с иммуномодулирующей активностью.

Функционирование системы интерферона играет важную роль в клиническом течении рецидивирующего респираторного папилломатоза. Интерфероны - группа биологически активных белков или гликопротеинов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты: вирусную инфекцию, антигенное или митогенное воздействие. В отличие от иммунной системы, основные функции которой - распознавание и уничтожение проникших извне чужеродных по белковому составу субстратов, в том числе вирусов и собственных неопластически трансформированных клеток, система интерферонов отвечает за распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Известно более двух десятков интерферонов, составляющих три вида - а, b и у. Основные продуценты интерферонов-а - макрофаги и В-лимфоциты, а его индукторы - опухолевые, неопластически трансформированные клетки, бактерии и вирусы. Интерфероны-р формируется из эпителиальных клеток и фибробластов; его синтез продуцируют препараты, относящиеся к классу двуспиральных рибонуклеиновых кислот как природного, так и синтетического происхождения. Интерфероны-у вырабатывается Т-лимфоцитами (главным образом, Т-хелперами) при участии макрофагов и моноцитов; его индукторы - различные микроорганизмы, многие иммуномодуляторы, соли тяжёлых металлов, специфические антигены, участвующие в процессе распознавания клеток, в частности антигены главного комплекса гистосовместимости. У детей, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, со стороны интерферонового статуса выявлены отклонения, выражающиеся в значительном повышении титров циркулирующего в крови иинтерферона и снижении способности лимфоцитов к продукции а- и у-интерферонов. В некоторых случаях эндогенный интерферон в крови не определяется, что указывает на глубокую депрессию системы интерферона.

Данные, полученные при анализе иммунного и интерферонового статуса у больных, страдающих рецедивирующим респираторным папилломатозом, могут служить ориентиром при выборе наиболее целесообразных и патогенетически обоснованных методов противорецидивного лечения папилломатоза и оценке их эффективности.

Механизм распространения папиллом из гортани на нижележащие отделы дыхательных путей неясен и обычно происходит у больных с трахеостомой. Наиболее важны, по-видимому, травматизация слизистой оболочки трахеи трахеотомической трубкой и само трахеальное дыхание, не обеспечивающее достаточного очищения воздуха от примесей, способствующих реимплантации частиц папиллом на трахею и бронхи, что принципиально отличается от механизма метастазирования злокачественных опухолей.

Одним из факторов, провоцирующих как развитие рецедивирующего респираторного папилломатоза, так и рецидив опухоли, может быть гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и/или фаринголарингеальный рефлюкс. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - многофакторное заболевание, основная причина которого - гастроэзофагеальный рефлюкс - непроизвольный заброс желудочного или желудочно-кишечного содержимого в пищевод. Различают две формы рефлюкса: физиологический и патологический. Физиологический рефлюкс характеризуется невысокой частотой (не более 20-30 эпизодов в день), незначительной длительностью (не более 20 с), отсутствием клинических симптомов. Он не вызывает развития эзофагита и встречается у здоровых людей любого возраста, чаще - после приёма пищи. Патологический рефлюкс возникает в любое время суток, характеризуется высокой частотой (более 50 эпизодов в день с pH
Считается, что даже один эпизод снижения pH
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и/или фаринголаренгиальный обнаруживают у всех больных. При этом сочетание гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и фаринголаренгиальным рефлюксом с высокой степенью достоверности (р
Клиническая картина . Обычно первый симптом заболевания - охриплость, постепенно прогрессирующая вплоть до полной афонии. Зачастую первые симптомы заболевания, особенно у детей младшего возраста, ошибочно (без эндоскопического осмотра гортани) принимают за острый ларингит; детям назначают различные физиотерапевтические процедуры на область гортани, что может вести к бурному росту папиллом. Стеноз гортани - второй симптом заболевания и в большинстве случаев возникает на фоне уже имеющейся охриплости различной степени выраженности. Явления дыхательного стеноза, так же как и охриплость, имеют тенденцию к усилению; при неоказании своевременной помощи они могут прогрессировать вплоть до асфиксии. В начале заболевания дыхательный стеноз возникает лишь при беспокойстве ребёнка или во время кормления и физической нагрузки, затем и в покое. В этом случае, наряду с охриплостью, при физикальном обследовании отмечают инспираторный или двухфазный стридор, втяжение уступчивых мест грудной клетки, участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры и другие признаки обструкции дыхательных путей. Чем меньше возраст ребёнка, тем быстрее нарастают симптомы стеноза гортани, что связано с её возрастными размерами. Значительно реже у детей отмечают персистирующий кашель или повторные респираторные инфекции.

Рецидивирующий респираторный папилломатоз у детей, особенно младшего возраста, клинически может протекать злокачественно, что обусловлено бурным ростом папиллом в самом узком участке дыхательных путей; в ряде случаев приходится оперировать больных ежемесячно, а иногда и чаще. Тем не менее рост папиллом в гортани может самопроизвольно прекращаться практически в любом возрасте. Спонтанную ремиссию наблюдают приблизительно в 25% случаев. Такое течение заболевания может быть связано с пубертатным периодом (активацией половых гормонов), иммунологической перестройкой («созреванием») организма и другими причинами. Однако необходимо иметь в виду, что клиническое течение заболевания непредсказуемо. Даже при длительном, в течение нескольких лет, отсутствии роста папиллом, на наш взгляд, было бы неправильным использовать термин «выздоровление», а следует придерживаться термина «стойкая ремиссия». По нашим данным, рост папиллом в гортани у 5% пациентов возобновляется через четыре года и более после клинической ремиссии, в течение которых папилломы не определяли даже при повторных осмотрах гортани с использованием операционного микроскопа; при этом наибольший срок клинической ремиссии до рецидива опухоли среди наблюдаемых нами больных составил 35 лет. Как правило, провоцирующим фактором в таких случаях может быть иммуносупрессирующие воздействия или состояния физиологического иммунодефицита: вирусно-бактериальная инфекция, травма, стрессовая ситуация, беременность и другие состояния, которые могут вызывать реактивацию вируса пипилломы человека и трансформацию латентной инфекции в манифестную. Распространению папиллом в нижележащие отделы дыхательных путей могут способствовать высокая активность процесса, частые хирургические вмешательства, длительность заболевания; однако основная причина папилломатоза трахеи, бронхов и лёгких - трахеотомия.

Трахеотомия и последующее трахеальное канюленосительство - основное усло-вие развития папилломатоза трахеи. Процесс поражает нижележащие дыхательные пути более чем у 90% трахеальных канюленосителей. Подавляющему большинству больных трахеотомию производят в возрасте 2-5 лет, когда активность процесса наиболее высока, а удаление папиллом представляет значительные трудности, особенно оториноларингологами, не имеющими достаточного опыта и не располагающими необходимым оборудованием. В этих условиях трахеотомия - единственный способ спасения задыхающегося ребёнка. Первые признаки папилломатоза трахеи - ухудшение дыхания через трахеотомическую трубку - у большинства больных появляются на первом году трахеального канюленосительства.

Папилломатоз лёгких - самая редкая форма рецидивирующего респираторного папилломатоза; в мировой литературе описано лишь несколько десятков таких больных. В большинстве случаев это заболевание развивается у хронических трахеальных канюленосителей. Мы наблюдали только одного больного, у которого папилломатоз лёгких развился через шесть месяцев после проведения продлённой назотрахеальной интубации, вызванной дыхательным стенозом, который, в свою очередь, был обусловлен ростом папиллом гортани. Механизм развития папилломатоза лёгких, по-видимому, аналогичен папилломатозу трахеи. Единичные папилломы лёгких возможно резецировать, однако обычно процесс диссеминированный. У большинства больных, страдающих папилломатозом лёгких, происходит малигнизация процесса, заканчивающаяся летальным исходом. В подавляющем большинстве случаев папилломатоз нижних дыхательных путей развивается у больных, инфицированных вирусом папилломы человека типа 11. При этом заболевание у них протекает агрессивнее по сравнению с пациентами, страдающими изолированным папилломатозом гортани: возраст возникновения заболевания на момент первой операции по удалению папиллом у детей с папилломатозом нижних дыхательных путей достоверно меньше, они нуждаются в большем количестве хирургических вмешательств, а межрецидивный период у этих больных короче.

Диагностика . Временной интервал между возникновением симптомов папилломатоза и его диагностикой разнообразен и может составлять месяцы, а иногда и годы, что зависит как от скорости роста папиллом, так и от возраста ребёнка и опыта врачей. Обычно диагноз рецидивирующего респираторного папилломатоза устанавливают в течение первого года после появления симптомов, при этом чем быстрее прогрессирует симптоматика, тем раньше диагностируют заболевание.

Диагностика рецидивирующего респираторного папилломатоза в большинстве случаев не вызывает затруднения. «Золотой стандарт» диагностики - эндоскопия дыхательных путей при помощи фиброволоконной оптики и, особенно, прямая микроларингоскопия под наркозом. Она позволяет дифференцировать рецидивирующмй респираторный папилломатоз от других заболеваний уже на первых этапах заболевания у детей любого возраста, разумеется, с последующей гистологической верификацией диагноза. При микроларингоскопии папилломы бледно-розового цвета, иногда - с сероватым оттенком с типичной неровной мелкозернистой или мелкодольчатой поверхностью, напоминающей тутовую ягоду, кисть винограда или петушиный гребень.

Наиболее частая первичная локализация папиллом гортани - область комисуры и передней трети голосовых складок. На более поздних этапах заболевания папилломы могут распространяться на все отделы гортани, поражая надгортанник, черпаловидные хрящи, подскладковый отдел. Первичная локализация папиллом в подскладковом отделе гортани, в трахее и бронхах крайне редка. Обычно у папиллом широкое основание, однако в ряде случаев они растут конгломератом «на ножке»; при этом возможно их баллотирование, вызывающее пароксизмы кашля.

Локализация папиллом трахеи разнообразна, встречается как распространённая форма заболевания, когда папилломы растут на всех стенках трахеи на большом протяжении; так и локализованная, когда рост папиллом в трахее ограничивается шейным отделом трахеи, до нижнего конца трахеотомической трубки; в последнем случае дыхание через трахеотомическую трубку остаётся свободным. Иногда возможно откашливание конгломератов папиллом трахеи через трахеотомическую трубку.

Папилломатоз трахеи определяют при эндоскопии, папилломатоз лёгких возможно диагностировать при рентгенографическом исследовании органов грудной клетки - на рентгенограмме или компьютерной томограмме обнаруживают характерные кольцевидные тени, которые могут быть как множественными, так и единичными.

Морфологически папиллома - доброкачественная опухоль, образование с неровной, мелкодольчатой поверхностью красного, розового или белого цвета. Цвет опухоли зависит от наличия сосудов, толщины и степени ороговения эпителия. Большинство исследователей расценивают папиллому как фиброэпителиальную опухоль, состоящую из сосочковых разрастаний многослойного плоского эпителия и соединительнотканной стромы, в которой содержится большее или меньшее количество клеток и сосудов. В результате инфицирования вирусом папилломы человека клеток базального слоя эпителия происходит их ненормальное созревание и нарушение дифференцировки. Результат «задержки» созревания - «аккумуляция» клеток в базальном слое, что гистологически определяют как базальную гиперплазию или папилломатоз.

По плотности папилломы бывают или очень мягкими, или плотными, что объясняется характером сосудистой сети и степенью коллагенизации стромы, а также выраженностью ороговения поверхностного эпителиального слоя, что, в свою очередь, связано с возрастом больного, длительностью заболевания и предшествовавшим лечением в случаях рецидива. «Мягкие» папилломы наблюдают преимущественно у детей, а «твёрдые», главным образом, у взрослых. В детском возрасте обычно определяют значительную равномерную пролиферацию эпителиальной и соединительной ткани папилломы, что выражается в большом количестве митозов в эпителии, наличии рыхлой, нежно-волокнистой стромы, содержащей большое количество сосудов и инфильтратов. При этом в подлежащей строме отмечены явления склероза и хронической воспалительной инфильтрации, что может быть связано с многократными хирургическими вмешательствами. Для папиллом у взрослых характерен менее выраженный рост эпителия, его интенсивное ороговение, строма папиллом состоит из грубоволокнистой, часто гиалинизированной соединительной ткани с меньшим количеством клеток и сосудов. Особенность «взрослых» папиллом - большая частота встречаемости дисплазии эпителия по сравнению с «ювенильными» папилломами.

Истинная малигнизация ювенильных папиллом, характерная для «твердых» папиллом взрослых, встречается чрезвычайно редко. Однако такая возможность не исключается, особенно у девочек, если папилломатоз не подвергся инволюции к началу полового созревания. Малигнизации предшествуют диспластические изменения эпителия в виде нарушений стратификации, участков патологического ороговения, повышения митотической активности с фигурами деления в средней и верхней частях шиповатого слоя.

Как указывалось выше, одним из факторов, влияющих на течение рецидивирующего респираторного папилломатоза, может быть наличие гастроэзофаренгиальной рефлюксной болезни и фаринголарингеального рефлюкса. «Золотой стандарт» диагностики как гастроэзофаренгиальная рефлюксная болезнь, так и фаринголаренгиальный рефлюкс, - суточная рН-метрия пищевода, позволяющая определить вид рефлюкса (кислотный или щелочной), общее число эпизодов рефлюкса втечение суток и их продолжитель-ность (в норме pH пищевода - 5,5-7,0, в случае рефлюкса pH менее 4 или более 7), связь с приёмом пищи, положением тела.

Хирургическое лечение . Основные задачи хирургического лечения больных, страдающих рецидивирующим респираторным рефлюксом, - восстановить проходимость дыхательных путей; сохранить и восстановить голосовую функцию, избежать трахеотомии. Хирургическое устранение папиллом дыхательных путей проводят под наркозом.

Методы анестезиологического пособия для эндоларингеальной хирургии - предмет дискуссии. Используют разные методы обезболивания: интубационный и назофарингеальный наркоз, комбинированный наркоз с искусственной вентиляцией лёгких методом инжекции кислорода. Вместе с тем все вышеперечисленные виды обезболивания, наряду с положительными качествами, имеют ряд существенных недостатков: интубационная трубка в значительной мере загораживает операционное поле и затрудняет действия хирурга, передозировка анестетиков при назофарингеальном наркозе приводит к гипоксии и гиперкапнии, а в результате поверхностного наркоза может наступить рефлекторный спазм мышц гортани. При вентиляции с помощью инжектора с инжекционным потоком в трахеобронхиальное дерево может попасть не только кровь, но и частички ткани, удаляемой во время операции; не исключена возможность возникновения эмфиземы лёгких или пневмоторакса. У детей в основном используют методики назофарингеального фторотанового наркоза или наркоз с чрескатетерной высокочастотной искусственной вентиляции легких в условиях тотальной внутривенной анестезии на основе пропофола, кетамина и фентанила в малых дозировках.

Наиболее распространённый способ удаления папиллом для восстановления просвета дыхательных путей - метод эндоларингеальной микрохирургии. Под контролем прямой ларингоскопии с использованием операционного микроскопа (с фокусным расстоянием 400 мм) или ригидной оптики, папилломы удаляют гортанными щипцами с наконечниками ложкообразной или клювовидной формы. Для облегчения проведения наркоза операцию начинают с удаления конгломератов папиллом, выступающих в просвет дыхательных путей, что позволяет наиболее быстро расширить голосовую щель. Для предотвращения грубой травматизации голосовых складок во время удаления папиллом движения щипцами необходимо проводить вдоль складки. По мере необходимости производят аспирацию крови из гортани и трахеи электроотсосом. Следует иметь в виду возможность ларингоспазма во время проведения операции; для этого наготове должна быть интубационная трубка для возможной интубации.

Преимущества метода эндоларингеальной лазерной деструкции папиллом - высокая точность воздействия, малая кровоточивость, отсутствие грубого рубцевания. Наибольшее распространение в эндоларингеальной лазерной хирургии получили С02-лазеры, посредством адаптера с микроманипулятором конъюги¬рованные с операционным микроскопом, что позволяет полностью освободить операционное поле. Методика С02-лазерной операции заключается в следующем. Вмешательство проводят под контролем прямой микроларингоскопии. Большие конгломераты папиллом захватывают щипцами или пинцетом и отсекают у основания лучом лазера мощностью до 10-15 Вт, экспозицией - по 0,2-0,5 с. После устранения основных конгломератов оставшиеся папилломы удаляют единичными лазерными импульсами той же мощности, но с меньшей экспозицией - по 0,1-0,2 с. С особой осторожностью папилломы удаляют в области комиссуры, для предотвращения возможного рубцевания целесообразно удалить папилломы в этой области с одной стороны, а оставшиеся - при повторной операции. Для удаления папиллом из вестибулярных складок и с нижнемедианной поверхности голосовых складок используют конусовидные протекторы, позволяющие ротировать голосовую или вестибулярную складку кнаружи.

Однако у такой методики лазерной операции, особенно в случаях распространённого и обтурирующего роста папиллом, существенный недостаток - большая длительность вмешательства. Поэтому на практике наиболее удобно использование комбинированного метода - удаление больших конгломератов при помощи микроинструментов с последующей лазерной деструкцией оставшихся папиллом. Сочетание микрохирургической и лазерной техники уменьшает длительность операции, позволяет в кратчайшие сроки ликвидировать дыхательный стеноз и тщательно удалить как конгломераты, так и отдельные папилломы. Лазеры с волоконной передачей энергии (ИАГ-гольмиевый, ИАГ-неодимовый, на парах меди и др.) позволяют прецизионно подвести световолокно к структурам гортани и имеют некоторые преимущества при удалении папиллом из труднодоступных мест гортани - желудочков и нижней поверхности голосовых складок, подскладкового отдела, а также трахеи и бронхов. По нашему мнению, среди воло-конных лазеров наиболее эффективен и удобен для эндоларингеальной хирургии ИАГ-гольмиевый (длина волны 2,09 мкм).

Взаимодействие биологических тканей с излучением ИАГ-гольмиевого лазера имеет ряд особенностей. Поскольку коэффициент поглощения для данного излучения достаточно высок, то практически вся энергия импульса за очень короткое время (300-400 мкс) полностью поглощается тканями. Именно поэтому эффект деструкции проявляется уже при мощности 1 Вт, но без ожоговой реакции, так как время взаимодействия минимальное. Для лазерной раны от ИАГ-гольмиевого лазера характерно отсутствие зон некроза, а зона воспаления определяется на уровне прилежащих к ране клеток. Отсутствие ожоговой реакции и практически интактные ткани, окружающие раневой канал (разрез), способствуют быстрому и качественному заживлению лазерных ран после воздействия излучением ИАГ-гольмиевого лазера без грубого последующего рубцевания. У хирургического лечения рецидивирующего респираторного рефлюкса с помощью излучения ИАГ-гольмиевого лазера в технологическом аспекте ряд особенностей и отличий от технологий лазерной хирургии с помощью излучения С02- или ИАГ-неодимового лазера. В процессе разработки и клинических испытаний были выработаны оригинальные приёмы коагуляции и деструкции различных биологических тканей.

Коагуляцию осуществляют путём воздействия на поверхность ткани расфокусированного лазерного луча. Это возможно, если рабочий торец световода держать над поверхностью на расстоянии 2-5 мм. При этом с увеличением расстояния расширяется площадь обрабатываемой поверхности, но уменьшается глубина воздействия, так как снижена плотность мощности излучения.

Деструкцию биологических тканей с помощью луча гольмиевого лазера можно осуществлять в двух режимах: перфорирования и резания. Оба варианта выполняют при контакте рабочего торца световода с поверхностью ткани. Если импульс единичен, то воздействие на ткань можно сравнить с лазерным уколом, причём глубина проникновения и деструкции регулируется изменением мощности лазерного излучения с помощью регулятора «накачки». Глубина лазерной раны зависит также и от строения биологической ткани. Таким образом, единичные импульсы образуют точечные отверстия в тканях - перфорируют их. К этой методике рекомендуется прибегать в случаях точечного, прицельного воздействия. Рабочим торцом световода дотрагиваются до поверхности точечного остатка папиллом (после инструментального удаления) и производят единичный «выстрел» лазерным лучом. Затем торец световода переносят в другую точку над той же папилломой и повторяют «выстрел». Резать ткани можно, увеличивая частоту импульсов до 10-15 Гц и используя предложенную нами методику для устранения рубцовых тканей, появившихся после повторных вмешательств на гортани - в основном, комиссуральных. Суть данной методики заключается в следующем. Рабочий торец световода в контакте с биологической тканью медленно передвигают с таким расчётом, чтобы рана от каждого последующего импульса сопрягалась с раной от предыдущего импульса.

При этом образуется линия разреза. Если разрезаемая ткань находится в состоянии натяжения, то края разреза расходятся и образуется типичная резаная рана. Если же напряжения (натяжения, растягивания) ткани нет, то разрез от лазерного луча трудно дифференцируется, так как края раны спадаются, а кровотечение, как правило, отсутствует. В таких случаях целесообразно комбинировать контактное воздействие на ткань с коагулирующим действием расфокусированным лучом при инструментальном растяжении тканей. Необходимо также отметить, что путём изменения частотного режима излучения и фокусировки (контактно, бесконтактно с изменением расстояния от торца световода до объекта) можно осуществлять деструкцию тканей, строго контролируя как её площадь, так и глубину.

Непосредственно перед работой с пациентом необходимо протестировать лазерное излучение. При попадании излучения на поверхность слизистой оболочки образуется белесоватое пятно. Если это пятно меньше предназначенной для коагуляции площади, то проводят повторные единичные импульсы излучения, смещая торец световода и наслаивая пятна коагуляции одно на другое до тех пор, пока вся поверхность не подвергнется коагуляции. Такой приём используют при выработке навыков работы с лазером или в случаях, требующих особенно тщательного контроля за обрабатываемой поверхностью. Если же хирург достаточно хорошо владеет данной методикой, коагулируемая поверхность легко обозрима и доступна, то процесс коагуляции можно ускорить за счёт увеличения частоты лазерных импульсов (10-15 Гц) и быстрого сканирования лазерным лучом. В таком случае происходит образование непрерывной зоны коагуляции той формы, какую опишет торец световода.

При эндоларингеальной микрохирургии используют металлические протекторы волокна. Этот способ позволяет избежать «дрожания» рабочего торца волокна и направлять лазерный луч строго локально. Следует отметить, что предлагаемые методики лазерной эндоларингеальной хирургии, как правило, легко осваиваются практическими врачами и по мере освоения находят широкое применение, вытесняя традиционные. Таким образом, можно говорить, что эти технологии имеют высокую степень воспроизводимости.

Воспламенение газонаркотической смеси - возможное осложнение эндоларингеальной лазерной хирургии. Для профилактики этого осложнения необходимо обратить внимание на взаимодействие анестезиолога и хирурга, оперирующего с помощью лазера в просвете дыхательных путей. Практика показала, что для предотвращения вспышек газонаркотической смеси необходимо по команде хирурга прекращать вентиляцию легких на 10-20 с, то есть на время работы лазера. Этот приём - особенность проведения лазерных операций. При проведении операции необходимо строгое соблюдение мер безопасности: для профилактики повреждения интактных тканей и хирурга отражённым лазерным лучом необходимо использовать инструменты с матовым покрытием; с этой же целью глаза больного должны быть закрыты специальными очками; необходимо использование специ¬альных армированных интубационных трубок.

Криохирургический метод лечения показан при ограниченной форме папилломатоза гортани, преимущественно - при конгломератном росте папиллом и, в определённой степени, при первых признаках рецидива опухоли. Распространённая и обтурирующая формы папилломатоза гортани - противопоказания к применению криохирургии. Использование криодеструкции при этих формах заболевания привело в известной мере к дискредитации метода. Криогенное вмешательство в подавляющем большинстве случаев производят после хирургического удаления папиллом. В качестве самостоятельного метода криохирургию можно назначить лишь при единичных небольших папилломах дыхательных путей. Положительные стороны метода - бескровность, отсутствие последующего грубого рубцевания.

Гистологическое изучение папиллом в процессе криовоздействия выявило альтернативный, некротизирующий эффект локального замораживания. Для проведения криодеструкции используют как устройства, охлаждающим агентом в которых служит жидкий азот, так и значительно более удобные в эксплуатации аппараты, где в качестве охлаждающего агента применяется закись азота или углекислый газ. Вмешательство проводят под назофарингеальным фторотановым наркозом под контролем прямой микроларингоскопии. Обычно проводят три сеанса криовоздействия в течение двух недель, всего - до 6-8 сеансов за один курс лечения. Во время одного сеанса криовоздействия производят от 2 до 10 криоаппликаций.

Методика криовоздействия заключается в следующем. Криозонд в неохлаждённом состоянии вводят в гортань и слегка прижимают к папилломе или, в случае применения метода после хирургического удаления папиллом, к месту их роста; затем включают аппарат. Наконечник криозонда примораживается к папилломе. Величина участка замораживания определяется длительностью криоаппликации, которая обычно составляет до 20-30 с. Выключение аппарата ведёт к постепенному отмораживанию наконечника, после чего криозонд можно извлечь из гортани или подвергнуть локальному замораживанию другой участок гортани.

Следует иметь в виду возможность послеоперационного отёка слизистой оболочки гортани, для чего следует применять минимальные экспозиции (5-10 с) и число аппликаций (2-3) во время первого сеанса криодеструкции для определения индивидуальной чувствительности тканей гортани. С особой осторожностью следует производить криовоздействие в подскладковом отделе, особенно у ранее не трахеотомированного ребёнка младшего возраста. У детей младшего возраста целесообразно несколько уменьшить длительность криоаппликаций и их число. Ультразвуковую дезинтеграцию папиллом гортани производят при помощи специального волновода под контролем прямой ларингоскопии. Ультразвук превращает папилломы в бесклеточную эмульсию, которую аспирируют из гортани. Несмотря на отсутствие клеток папиллом в эмульгате, не исключено присутствие в нём вируса, что может обусловить высокую частоту рецидивов и распространение папиллом на дистальные отделы дыхательных путей. Кроме того, конструктивные особенности волновода затрудняют его использование в труднодоступных отделах гортани.

Несмотря на совершенствование методов хирургического лечения рецидивирующего респираторного рефлюкса, их использование в изолированном виде в большинстве случаев не решает одной из основных задач реабилитации больных, а именно достижения стойкой ремиссии опухоли, и требует множественных оперативных вмешательств, у многих пациентов исчисляемых десятками, а иногда - сотнями. По нашим данным, стойкая ремиссия папилломатоза при применении только хирургических методов лечения возникает лишь у четверти детей. Даже после самого тщательного удаления папиллом, их частое рецидивирование, возможно, связано с тем, что вирус папилломы человека локализуется в визуально не изменённых тканях, которые в последующем могут служить «внутренним» источником инфекции. Повторные оперативные вмешательства, зачастую производимые ежемесячно и даже чаще, приводят к развитию хондроперихондрита и рубцового стеноза гортани. По нашим данным, повторные эндоларингеальные операции по удалению папиллом - вторая по частоте, после продлённой назотрахеальной интубации, причина приобретённых гортанотрахеальных стенозов - основного осложнения хирургического лечения, развивающегося в 23,3% наблюдений.

Противорецидивная терапия . В большинстве наблюдений изолированное применение хирургического лечения не предупреждает рецидива опухоли, то есть является, по существу, паллиативным методом. Немаловажное обстоятельство - дороговизна лечения: только в США ежегодная стоимость лечения детей, страдающих рецидивирующим респираторным рефлюксом, на середину 90-х годов XX в. составляла 110 млн долларов. В связи с этим большинству больных с целью прекращения роста папиллом или, как минимум, увеличения межрецидив- ного периода назначают различные методики противорецидивной терапии, то есть пациенты получают комбинированное (хирургическое и терапевтическое) лечение. Предложено свыше 50 разнообразных методов противорецидивного лечения, но они эффективны не во всех случаях, а у многих из них имеются существенные побочные эффекты. Более того, до настоящего времени не найдено радикального патогенетического метода лечения рецидивирующего респираторного рефлюкса.

Интерферонотерапия рецидивирующего респираторного рефлюкса в настоящее время - общепринятый метод лечения. Интерфероны - группа биологически активных белков или гликопротеидов, син-тезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты. Иинтерфероны - биологические модификаторы иммунной реакции. Способностью вырабатывать интерфероны в той или иной степени обладают все клетки организма, но наиболее сильные продуценты интерферонов - иммунокомпетентные клетки. При стимуляции клеток индуктором происходит активация генов, кодирующих белки интерферонов, и трансляция-продукция этих белков. Интерфероны секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, возбуждая процесс синтеза протеи¬нов, повышающих резистентность клетки к чужеродному агенту. Возможен перенос таких протеинов на соседние клетки, не контактирующие ни с индуктором, ни с самим интерферонам.

Иинтерфероны обусловливают разнообразные эффекты, проявляющиеся как на клеточном, так и на системном уровне, в том числе: противовирусное, противоопухолевое, иммуномодулирующее, радиопротективное действие. Несмотря на то что интерфероны не оказывают прямого повреждающего действия на вирус, они способны воздействовать на основные звенья этиологии и патогенеза рецидивирующего респираторного рефлюкса, вызывая противовирусную резистентность клеток, чувствительных к вирусам, и индуцируя синтез ингибиторов и ферментов, препятствующих репродукции вирусов и контролирующих пролиферацию клеток.

Существующие препараты интерфероны можно классифицировать по типу интерферона: ос-интерфероны; р-интерфероны; у-интерфероны; комбинированные препараты (состоящие из разных типов интерфероно); комплексные препараты (интерфероны в сочетании с другими препаратами), по способу получения: природные интерфероны (лейкоцитарные, лимфобластные, диплоидные); рекомбинантные (полученные путём генной инженерии). Натуральные интерфероны получают, стимулируя определённые типы клеток (лейкоциты, лимфобласты, диплоидные клетки), а рекомбинантные препараты - путём внедрения гена, кодирующего интерферона, в плазмиды прокариотических клеток, таких как Е. Coli, Pseudomanassp. Натуральные интерфероны представляют собой сложный комплекс различных классов интерферонов с цитокинами, что определяет особенности их биологического действия, где ведущую роль играет иммуномодулирующая активность. Активное начало рекомбинантных интерферонов соответствует одному конкретному субтипу интерферонов. У рекомбинантных интерферонов преобладают противовирусные и антитуморогенные свойства. В настоящее время применяют в основном рекомбинантные инъекционные формы интерферонов - это препараты человеческого рекомбинантного интерферона а-2-белка, синтезированного бактериальным штаммом кишечной палочки, в генетический аппарат которой встроен ген человеческого лейкоцитарного а-2-интерферона.

Показание к применению метода интерферон-терапии - распространённая или обтурирующая форма респираторного рецедивирующего папилломатоза с коротким (до трёх месяцев) межрецидивным периодом и/или распространение папиллом на нижние дыхательные пути. Противопоказания - аллергические, сердечно-сосудистые заболевания, тяжёлая патология печени и почек, недостаточность костного мозга, эпилепсия и другие заболевания центральной нервной ситемы;

Повышенная чувствительность к интерферонам и составным компонентам препарата, а также изменения лабораторных показателей в процессе лечения: лейкоцитопения менее 1,5х109/л, тромбоцитопения менее 50х109/л, содержание билирубина более 20,5 мкМ/л, креатинина более 170 мкМ/л. Перед назначением препарата целесообразно изучение исходного интерферонового статуса ребёнка. Лечение начинают после удаления папиллом. Наш опыт применения препаратов интерферонов показывает, что курсовой метод лечения (введение препарата ежедневно в течение 1 мес, повторные курсы с интервалом 3 мес) недостаточно эффективен. Поэтому мы используем длительный непрерывный метод лечения, когда препарат вводят три раза в неделю в течение года и более, причём продолжительность лечения зависит от клинического эффекта в каждом конкретном случае (терапию завершают через 6 мес после прекращения роста папиллом).

Интерферон альфа-2 вводят внутримышечно из расчёта 100-150 тыс. МЕ/кг массы тела (но не более 3 млн ME) на одну инъекцию. Наиболее частое осложнение инъекционных форм препаратов интерферонов - общий гриппоподобный синдром и непродолжительная пирогенная реакция (от субфебрильных цифр до 39 °С и выше), возникающая обычно после первых 1-10 инъекций, спустя несколько часов после введения препарата. В связи с этим целесообразно делать инъекции вечером, чтобы пик подъёма температуры приходился на период сна. Кроме того, при выраженной температурной реакции возможно использование жаропонижающих средств. У детей, особенно младшего возраста, до 3-5 лет, и их родителей длительное использование инъекционных форм интерферонов, естественно, вызывает негативную реакцию. Для избежания этого в младшей возрастной группе целесообразно использовать интерферон альфа-2 в виде ректальных свечей в следующей дозировке: первые 10 дней - по 1 свече, содержащей 150 тыс. ME интерферонов (для детей до 3 лет), 500 тыс. ME (для детей от 3 до 5 лет) или 1 млн ME (для детей от 5 лет и старше) два раза в день, затем - по 1 свече 3 раза в неделю. Побочных эффектов при использовании этого препарата мы не наблюдали. При недостаточной эффективности интерферона альфа-2 в виде ректальных свечей в течение 1-2 лет применения необходимо использование препаратов интерферонов для внутримышечного введения.

Необходимо учитывать, что рекомбинантным интерферонам присуща особенность, в ряде случаев резко снижающая их эффективность в лечении рецидивирующего респираторног папилломатоза, а именно - появление в сыворотке пациентов антиинтерфероновых антител в ответ на введение рекомбинантных интерферонов. Выделяют два типа антител к интерферонам: связывающие антитела и нейтрализующие антитела. Связывающие антитела обычно формируются первыми и относятся к иммуноглобулинам класса М. Считается, что они не направлены против участка молекулы интерферонов, определяющего биологическую активность интерферонов. Наличие в сыворотке крови связывающих антител не оказывает существенного влияния на эффективность интерферон-терапии больных респираторным рецидивирующим рефлюком. Нейтрализующие антитела относятся к иммуноглобулинам класса G и направлены против участков молекулы интерферонов, связанных с биологическими функциями интерферонов, снижая противовирусную и антипролиферативную активность интерферонов. Эффективность интерферон-терапии детей, страдающих респираторным рецидивирующим папиллозом, коррелирует с уровнем нейтрализующих антител в сыворотке крови. Среди пациентов с высоким (от 7 до 10 уел. ед.) титром нейтрализующих антител, интерферон-терапия была эффективна лишь в 25% наблюдений, тогда как среди больных с низким (от 0 до 2 уел. ед.) титром нейтрализующих антител положительный эффект интерферон-терапии отмечен в 66,7% случаев. В связи с этим для определения индивидуальной чувствительности пациента к используемому препарату рекомбинантного интерферона перед началом интерферон-терапии и каждые 6-12 мес целесообразно определять степень нейтрализующей активности антител к интерферонам. 

Выраженный дефицит эндогенного интерферона, определяемый у больных рецидивирующим респираторным папилломатозом, высокая частота побочных эффектов при использовании рекомбинантных интерферонов, высокая стоимость лечения этими препаратами позволяют рекомендовать для терапии рецидивирующего респираторного папилломатоза индукторы эндогенного интерферона, в частности меглумина акридонацетат. Меглумина акридонацетат - синтетический низкомолекулярный индуктор интерферонов, относящийся к гетероароматическим соединениям, к классу акридинов (основное действующее вещество - акридинуксусная кислота). Обладает широким спектром биологической активности за счёт противовирусного, иммуномодулирующего, противовоспалительного эффектов. Основные клетки-продуценты интерферона после введения препарата - макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Препарат индуцирует высокие титры интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы, активирует Т-лимфоциты и NK-клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, подавляет аутоиммунные реакции. При динамическом исследовании интерферонового статуса у детей, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, перед началом, во время и после окончания терапии, отмечено увеличение показателей интерферон-статуса в 2-8 раз по отношению к исходному уровню; в том числе у 93,3% больных происходило увеличение продукции лейкоцитами периферической крови а-интерфероны и у 91,1% - у-интерфероны. Меглумина акридонацетат вводят внутримышечно в дозе 3-5 мг/кг веса в сутки; первые две инъекции ежедневно, затем в 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23 сутки. В случае тяжёлого течения заболевания или при использовании препарата в качестве противорецидивной монотерапии целесообразно основной курс лечения дополнить поддерживающим - препарат вводят в той же дозе 1 раз в 10 дней в течение 3-6 мес. Препарат не рекомендован женщинам в период беременности.

Учитывая выраженность изменений иммунитета, особенно Т-системы у детей, страдающих рецидивирующим респираторным папилломатозом, в клинической практике нашли применение иммуностимулирующие препараты, в первую очередь - тимуса экстракт, который оказывает влияние на Т- и, опосредованно, на В-системы иммунитета. Препарат восстанавливает нарушенную иммунологическую реактивность при первичных и вторичных иммунодефицитных состояниях. В отличие от других известных препаратов аналогичного действия, тимуса экстракт влияет только на патологически изменённую иммунную систему. При этом в случаях недостаточной продукции эндогенного интерферона препарат усиливает его синтез.

Мы используем следующую методику иммунокоррегирующей терапии тимуса экстракт у детей, страдающих респираторным рецидивирующим папилломатозом. Курс лечения начинают после эндоларингеального удаления папиллом. Препарат вводят подкожно в дозе 1-2 мкг/кг один раз в сутки ежедневно в течение 10 дней, затем - 1 раз в 10 дней в течение 3 мес. Время введения препарата - с 18 до 20 ч - связано с суточным ритмом колебаний сывороточной тимической активности, «пик» которого достигается в указанное время. При необходимости курс лечения повторяют через 6-12 мес. Осложнений и побочных явлений при введении препарата мы не наблюдали. Противопоказания к применению препарата - беременность и лактация.

Учитывая вирусную этиологию папилломатоза, целесообразно в комплексной терапии заболевания использовать противовирусные препараты, в первую очередь ацикловир. Механизм действия препарата основан на разнице между ферментами, кодированными в вирусной частице и ферментами клетки человека. Ацикловир - аналог дезоксигуанозина. Для включения в ДНК клетки или вирусной частицы он должен пройти активацию - фосфорилирование. В клетке, поражённой вирусом, высокое содержание вирусной тимидинкиназы, которая связывается с ацикловиром в миллион раз быстрее, чем клеточные ферменты. После фосфорилирования препарат накапливается только в клетках, поражённых вирусом, так как фосфорилированная форма ацикловира не проникает через клеточную мембрану. Вирусная ДНК-полимераза включает фосфорилированный ацикловир в ДНК вируса и тем самым прерывает его синтез; при этом вирусная ДНК-полимераза не может вклю¬чить фосфорилированный ацикловир в ДНК клетки человека. Из этого следуют два основных преимущества препарата - высокая избирательная активность в поражённых клетках организма и очень низкая токсичность для клеток человека.

У вируса папилломы человека нет ацикловир-чувствительной тимидиновой киназы, так что механизм действия ацикловира при рецидивирующем респираторном пипилломатозе остаётся неизвестным. Коинфекция вируса папилломы человека и вируса простого герпеса обнаружена у 50% взрослых и 38,5% детей, страдающих рецидивирующим респираторном пипилломатозом. Возможно, что вирус простого герпеса провоцирует репликацию вирус папилломы человека и при воздействии ацикловира опосредованно снижается и скорость репликации ДНК вируса папилломы человека.

Фотодинамическая терапия основана на взаимодействии фотосенсибилизатора, селективно накапливающегося в опухоли, лазерного излучения с длиной волны, соответствующей пику поглощения фотосенсибилизатора, и кислорода, насыщающего опухолевые ткани. Механизм повреждающего действия фотодинамической терапии складывается из внутриклеточных изменений вследствие взаимодействия с синглетным кислородом, вызывающим гибель клеток при наличии его в достаточном количестве, и взаимодействии повреждающих факторов фотодинамической терапии и сосудистой системы опухоли. Так как синглетный кислород токсичен и для опухолевых, и для нормальных клеток, свойство фотосенсибилизатора концентрироваться в опухоли, в том числе и в папилломах гортани, позволяет предохранять нормальные ткани от повреждающего действия.

Методика фотодинамической терапии заключалась в следующем. Фотосенсибилизатор вводили внутривенно из расчета 1,5-5 мг/кг веса больного. Лазерное облучение производили двукратно: через 24 и 48 ч. Общая доза света составляла 150-300 Дж/см. Использовали лазерную терапевтическую установку на парах золота с длиной волны 628 нм. Лазерное излучение подводили двумя способами: наружное облучение обозримых через трахеостому участков слизистой оболочки с помощью световода, на торце которого имеется фокусирующая линза, и внутриполостное облучение в просвете гортани и трахеи с помощью световодов с цилиндрическими диффузорами различной длины, которые проводили через биопсийный канал фиброскопа или через клинок ларингоскопа, если воздействие осуществляли под наркозом. В остальных случаях использовали местную аппликационную анестезию в связи с болевыми ощущениями во время воздействия. Осложнений от введения препарата нами отмечено не было.

К моменту проведения второго сеанса в зоне воздействия отмечается гиперемия, отёчность слизистой оболочки, через сутки возникают участки фибринозных наложений, явления гемморагического некроза. К концу первой недели после проведения фотодинамической терапии реактивные явления значительно уменьшаются, а через 2 нед папилломы обычно визуально не определяются.

Основной недостаток фотодинамической терапии - выраженные реактивные явления после проведения процедуры, вызывающие дыхательный стеноз у ранее нетрахеотомированных больных. В связи с этим нетрахеотомированным больным следует уменьшить общую дозу света, что можно компенсировать увеличением дозы фотосенсибилизатора. При развитии дыхательного стеноза больным проводят симптоматическую ингаляционную и дегидратационную терапию, в ряде случаев может потребоваться интубация трахеи. К другим недостаткам фотодинамической терапии относятся: болевой синдром в течение 7-8 дней, требующий введения анальгетиков, интоксикация, повышенная фоточувствительность в течение 3-4 нед после введения фотосенсибилизатора.

Прогноз . Несмотря на интенсивные исследования, проблема рецидивирующего респираторного пипилломатоза остаётся неразрешённой. Клиническое течение заболевания по-прежнему непредсказуемо. Установлено, что этиологический фактор развития опухоли - вируса пипилломы человека, преимущественно 6 и 11 типа; однако механизм инфицирования и, особенно, причины манифестного течения заболевания неясны. Возможно, к развитию папилломатоза приводят различные врождённые или приобретённые иммунодефицитные состояния, характер и глубина которых, по-видимому, обусловливают клиническую вариабельность болезни. Даже при «благоприятном» течении заболевания сохраняется длительное, возможно пожизненное персистрирование вируса, что может в будущем, возможно через десятки лет, вызвать развитие рецидива опухоли под воздействием каких-либо провоцирующих факторов.

Основным способом устранения дыхательного стеноза, вызванного ростом папиллом в гортани, остаётся эндоларингеальная хирургия, в первую очередь при помощи микроинструментов и различных типов хирургических лазеров. Однако изолированное применение хирургии в большинстве случаев не предупреждает развития рецидива опухоли. В связи с этим интенсивно ведётся разработка различных видов адъювантной терапии, направленных как на устранение дефекта в иммунной и интерфероновой системах организма, так и на снижение скорости репликации ДНК вируса папилломы человека. В настоящее время в большинстве случаев для достижения стойкой ремиссии опухоли больным сочетанно применяют различные способы противорецидивного лечения. Однако универсальный метод противорецидивной терапии пока не разработан.