Алкогольный гепатит клинические рекомендации. Алкогольная болезнь печени: выявление и устранение причин. Клинические критерии диагностики

Основные тезисы обновленных клинических рекомендаций Европейской ассоциации по изучению печени

1. Стандартной дозой алкоголя выбрана рекомендованная ВОЗ и содержащая 10 граммов чистого спирта. Тяжелое эпизодическое употребление приравнивается к приему более 60 граммов чистого спирта за один раз. Неумеренное потребление алкоголя - прием в течение двух часов 4 и более стандартных доз для женщин, 5 и более - для мужчин.

2. Алкоголь является признанным канцерогеном , его потребление связано с повышенным риском развития нескольких видов рака, начиная с дозы, превышающей стандартную дозу алкоголя в сутки.

3. Имеются убедительные доказательства, что потребление алкоголя в больших количествах повышает риск

• кардиомиопатии,
• артериальной гипертензии,
• предсердных аритмий и
• геморрагического инсульта.

4. Алкоголь является фактором риска развития цирроза , однако пока неясно, существует ли порог потребления, при котором возникает риск.

5. У умеренно пьющих снижается риск заболеваний коронарных артерий.

• вместо «больной алкоголизмом», «алкогольная зависимость» предлагается использовать термин «расстройство, связанное с употреблением алкоголя » (РСУА);
• для скрининга расстройств, связанных с употреблением алкоголя (РСУА) должны быть использованы тесты AUDIT или AUDIT-C;
• у пациентов с РСУА должен быть проведен скрининг на психические расстройства и другие зависимости;
• бензодиазепины следует использовать для лечения алкогольного абстинентного синдрома, но не более 10-14 дней из-за возможности злоупотребления и/или энцефалопатии;
• фармакотерапию следует рассматривать у пациентов с РСУА и заболеваниями печени, связанными с приемом алкоголя;
• биопсия печени требуется в случаях диагностической неопределенности, когда нужно уточнить стадию фиброза;
• скрининг пациентов с РСУА должен включать печеночные пробы и определение степени фиброза печени;
• отказ от алкоголя предлагается контролировать путем измерения этилглюкуронида (EtG) в моче или волосах.

Алкогольный гепатит (АГ)

Недавнее появление желтухи при чрезмерном потреблении алкоголя должно побуждать врачей подозревать алкогольный гепатит (АГ).

При отсутствии активной инфекции кортикостероиды (преднизолон 40 мг/сут или метилпреднизолон 32 мг/сут) следует рассматривать у пациентов с тяжелым АГ для снижения смертности в краткосрочном периоде.

Однако кортикостероиды не влияют на среднюю и долгосрочную выживаемость. N-ацетилцистеин (в течение пяти дней внутривенно) можно комбинировать с кортикостероидами у пациентов с тяжелым АГ. Необходимо ежедневное пероральное потребление ≥ 35-40 ккал/кг массы тела и 1,2-1,5 г/кг белка в качестве вмешательства первой линии.

Регулярный скрининг на наличие инфекций должен проводиться до начала, во время лечения кортикостероидами и в течение периода наблюдения.

Необходимо выявить раннее (на седьмые сутки) отсутствие ответа на терапию кортикостероидами и придерживаться строгих правил прекращения терапии.

Фиброз и цирроз печени, вызванный злоупотреблением алкоголя

Пациентам с циррозом, вызванным излишним уоптребленим алкоголя, следует рекомендовать полный отказ от алкоголя, чтобы уменьшить риск осложнений и смертности.

Злоупотребление алкоголем, или хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ), является тяжелейшей социальной и медицинской проблемой глобального значения. Во 2-й половине XX в. во всех странах мира произошло значительное увеличение употребления алкогольных напитков, приведшее к росту ассоциированной патологии внутренних органов. Например, в Германии в период с 1978 по 1985 г. распространенность алкогольного цирроза печени (ЦП) увеличилась на 225% . В России к последнему 10-летию XX в. злоупотребление алкоголем приобрело характер национального бедствия. Среди европейских стран Россия стала абсолютным лидером по потреблению алкоголя на душу населения. На долю одного взрослого работающего человека в 1998 г. приходилось около 25 л этанола в год, причем значительную долю составляли крепкие напитки и продукты с высоким содержанием токсичных суррогатов алкоголя . В течение последнего 10-летия удельное потребление алкоголя в России несколько снизилось и составило в 2012 г. менее 14 л на душу населения. Однако в структуре употребляемого алкоголя сохраняется самая большая среди европейских стран доля крепкого алкоголя. В большинстве стран Европы, за исключением Ирландии, Финляндии и Великобритании, с крепкими алкогольными напитками потребляется не более 3,5 л этанола на душу населения в год (рис. 1).
Тем не менее в странах Евросоюза злоупотребление алкоголем является третьей по частоте причиной потери здоровья после сердечно-сосудистых заболеваний и курения, поражение внутренних органов вследствие ХАИ значительно чаще, чем в мире, становится причиной смерти (соответственно 4,6 и 3,8% всех летальных исходов) или инвалидности (соответственно 11,5 и 6,5% DALYs (disability-adjusted life year) . Около 10% DALYs вследствие злоупотребления алкоголем приходится на долю алкогольной болезни печени (АБП) . Однако в ряде стран, например, в Португалии, этот показатель существенно выше и составляет 31,5% алкоголь-ассоциированной недееспособности .
Активное внедрение социально-экономических методов борьбы с ХАИ (увеличение стоимости спиртного, промотирование слабого алкоголя, запрет на продажу несовершеннолетним и т.д.), а также пропаганда здорового образа жизни привели в течение последних 30 лет к существенному уменьшению частоты летальной АБП во многих странах Европы, например во Франции и Италии. В период с 1970 по 2004 г. смертность, ассоциированная с АБП, в Европе снизилась на 60% (с 13,8 до 8,01 на 100 тыс. человек в возрасте до 65 лет) . В то же время частота летальной АБП неуклонно растет в Великобритании, Ирландии, Финляндии, Восточной Европе и России. Этому росту, помимо также распространенной в этих странах привычки к крепкому алкоголю, способствуют глобальный экономический кризис последних лет, социальные проблемы и безработица в странах Восточной Европы в течение уже более чем 20 лет. Доказано, что рост безработицы на 3% приводит к 28% приросту смертности от заболеваний, ассоциированных со злоупотреблением алкоголем .
Поскольку наиболее высокая летальность характерна для алкогольного ЦП, этот показатель служит своего рода индикатором потребления алкоголя в каждой конкретной стране. Среди европейских стран наиболее высокая смертность от ЦП зафиксирована в 1997-2001 гг. в Великобритании - 14,1 на 100 тыс. взрослого населения . В России уровень смертности от алкогольного ЦП был и остается значительно выше - в 2010 г. в крупных городах она достигла 50 на 100 тыс. населения . Известно, что дорога к ЦП начинается с развития потенциально обратимых стеатоза (80-90% пациентов с ХАИ) и хронического стеатогепатита (30-40% пациентов с ХАИ), на фоне которых постепенно формируются фиброз и ЦП, развиваются хроническая печеночная недостаточность и портальная гипертензия (15-20% пациентов с ХАИ) .
При ХАИ прогрессирование АБП от стеатоза к циррозу - процесс, коррелирующий с количеством, стажем и характером употребления алкоголя. Однако согласованных научных данных относительно дозы алкоголя, прямо сопряженной с риском развития ЦП или летальным исходом, до сих пор не получено: опасная доза варьирует от 25 до 100 г чистого этанола в сутки. В среднем прием 60-80 г этанола в сутки для мужчин и более 20 г в день для женщин в течение более 10 лет сопряжен с высоким риском формирования АБП . Относительный риск АБП и смерти от ЦП возрастает с ростом дозы алкоголя: при 50 г/сут увеличивается в 2 раза, а при 100 г/сут - уже в 5 раз как у мужчин, так и у женщин, причем вне зависимости от возраста и наличия или отсутствия коморбидной патологии внутренних органов . С другой стороны, регулярное употребление небольших доз этанола (до 15 г/сут для мужчин и до 10 г/сут для женщин), по данным целого ряда исследователей, защищает от развития ССЗ, особенно в пожилом возрасте . Более того, в ряде исследований показано, что такое «легкое» употребление алкоголя может препятствовать развитию инсулинорезистентности, в т.ч. у пациентов с ожирением .
Механизм формирования системных метаболических нарушений
и патологии внутренних органов
при злоупотреблении алкоголем
Высокая частота АБП при злоупотреблении алкоголем обусловлена тем, что печень является органом, метаболизирующим 75-98% поступившего в организм этанола. В гепатоцитах и клетках других тканей этанол под действием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы (ADH) и микросомального фермента цитохрома P-450 2E1 окисляется до ацетальдегида. Ацетальдегид превращается в ацетат посредством фермента ацетальдегиддегидрогеназы. Обе эти реакции производят восстановленный NADH (NAD+H: C2H5OH+2NAD→ C2H4O+2NAD+H) и уменьшают окислительный потенциал гепатоцита - при ежедневном поступлении больших доз развиваются оксидативный стресс и гипоксия гепатоцита, которые нарушают весь биохимизм клетки. Далее ацетат метаболизируется в цикле карбоновых кислот, в результате чего образуются углекислый газ и энергия: C2H4O→CO2+Н2O+энергия (рис. 2).
При редком употреблении большого количества этанола за непосредственное повреждение тканей и интоксикацию (похмелье) более всего «ответственны» метаболический ацидоз, электролитные нарушения, а также нейротропные и сосудистые эффекты алкоголя как универсального вазодилататора и седативного агента.
При ХАИ нарушения биохимизма тканей становятся перманентными (табл. 1) - в центре метаболических нарушений оказываются последствия окисления большого количества этанола, ацидоз и накопление ацетальдегида. Избыток «легких» алкогольных углеводов приводит к увеличению синтеза свободных жирных кислот, а накопление ацетальдегида и оксидативный стресс - к замедлению β-окисления жирных кислот. Оба процесса результируют в накоплении токсичных жирных кислот, которые гепатоцит превращает в триглицериды, а также холестерина - развивается стеатоз. Стеатогепатит и глубокие стереотипные нарушения биохимизма гепатоцитов и клеток других органов-мишеней (кардиомиоцитов, нейронов, клеток поперечно-полосатых мышц) развиваются при «тяжелой» ХАИ. Вследствие нарушения баланса между образованием и деградацией ацетальдегида и его накопления в цитозоле происходит разрушение полиненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Вследствие этого нарушается деятельность связанных с ними транспортных Na+- и Ca++-зависимых ферментных систем, меняются структура и антигенные свойства мембранных рецепторов.
Постоянная потребность в окислении большого количества этанола приводит к индукции P-450 2E1 и стимуляции окислительного стресса с образованием большого количества реактивных форм кислорода. В условиях дефицита внутриклеточных антиоксидантных систем (глутатион-пероксидаза, супероксиддисмутаза и каталазы) кислородные радикалы активируют ПОЛ, снижают активность протеосом, что нарушает катаболизм поврежденных белков и способствует накоплению цитокератина - образованию телец Мэллори. Токсические продукты ПОЛ (малондиальдегид) еще больше увеличивают дефицит глутатиона - образуются аномальные митохондрии. В клетке накапливается гомоцистеин, еще более потенцирующий деградацию эндоплазматического ретикулума. Под влиянием ПОЛ происходит активация комплемента и TNF-рецептора 1 (TNF-R1), который активирует каспазы, запускающие апоптоз гепатоцитов. Реактивные формы кислорода и продукты ПОЛ участвуют в образовании белковых карбонилов и реагируют с ДНК и структурными белками, превращая их в антигены, активирующие иммунное воспаление (рис. 3).
Изначально воспаление в паренхиме печени является асептическим. В ответ на повреждение гепатоцитов и образование в них антигенов иннантная иммунная система запускает воспаление, а затем и фиброгенез посредством гуморальных факторов (комплемент, интерфероны) и активности различных фагоцитирующих лейкоцитов - нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и специализированных макрофагов, обеспечивающих секрецию медиаторов воспаления (клетки Купфера). Исследования последних лет убедительно показали, что иммунный ответ в паренхиме печени также мощно стимулируют липополисахариды бактериального происхождения, поступающие в печень из кишечника. Через стимуляцию паттерн-распознающих рецепторов (PRRs) и толл-подобных рецепторов (TLR) на поверхности клеток Купфера липополисахариды активируют секрецию провоспалительных медиаторов: цитокинов (наиболее активны TNFα и IL-1) и хемокинов (IL-8, MCP-1. СXС) . Активация клеток Купфера происходит и под прямым воздействием системы комплемента (преимущественно его С3 и С5 компонентов) . Сенсибилизированные клетки Купфера регулируют еще одно иммунное звено, участвующее в поддержании как воспаления, так и регенерации клеток печени - секретируемые ими IL-1 и IL-6 регулируют дифференцировку CD4+/CD8 Т-лимфоцитов-хелперов (клеточный иммунитет слизистой оболочки кишечника). Эти лимфоциты в свою очередь секретируют IL-17 и IL-22. IL-17 активирует стеллатные клетки, вырабатывающие хемоаттрактанты для нейтрофилов, активно мигрирующих в паренхиму печени при стеатогепатите - количество нейтрофилов в портальных трактах служит гистологическим маркером активности алкогольного гепатита. Бактериальные липополисахариды также могут стимулировать фиброгенез посредством стимуляции секреции тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) стеллатными клетками.
Кроме провоспалительных сенсибилизированные клетки Купфера секретируют и защитные противовоспалительные и антифибротические цитокины IL-6, IL-10, IL-22, контактирующие с системой STAT-белков, которая стимулирует репарацию ДНК и пролиферацию гепатоцитов .
Наиболее характерные гистологические признаки алкогольного гепатита - наличие телец Мэллори на фоне баллонной дистрофии, стеатоз и некрозы гепатоцитов, расположенных главным образом в центре печеночной дольки (зона III). Характерны инфильтрация печеночной дольки макрофагами и сегментоядерными лейкоцитами, отек зоны III, стеатоз и отложение коллагена с преимущественно перисинусоидальным расположением волокон. Во всех случаях, даже на фоне выраженного фиброза, при ХАИ в гистологических препаратах имеются признаки стеатоза и внутрипеченочного холестаза различной степени выраженности (рис. 4-7) .
Наиболее тяжелые нарушения биохимизма и структуры паренхимы печени развиваются при «тяжелой» ХАИ. К ней прежде всего относят один из наиболее токсичных для печени сценариев злоупотребления спиртным - частые пьянки (binge-drinking, too much too fast), во время которых в течение двух первых часов принимается >70 мл этанола для мужчин и >55 мл для женщин - доза, создающая токсичную концентрацию этанола в крови (≥0,08) . Особенно опасным этот режим алкоголизации становится при приеме спиртного натощак, поскольку приводит к травматичным для клеток печени, центральной нервной системы (ЦНС) и миокарда нарушениям метаболизма: гипогликемии, гликогенолизу, метаболическому ацидозу и гиперметаболическому состоянию - основным триггерам оксидативного стресса и воспаления. Частые эпизоды гипогликемии вinge-drinking особенно тесно связаны с риском развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома .
Второй стереотип «тяжелой» ХАИ и самая частая причина активного алкогольного гепатита - регулярное тяжелое опьянение (drinking too much too often), или употребление >70-80 г этанола в сутки более 3 р./нед. . У пациентов, отказавшихся от приема алкоголя, прогрессирование АБП обусловлено прогрессированием хронического гепатита вследствие нарушения биоценоза кишечника, интеркурентных инфекций, а также влияния коморбидных факторов (ожирения, хронической сердечной недостаточности, легочного сердца, лекарственной и другой токсической нагрузки). У продолжающих принимать алкоголь основной причиной декомпенсации АБП и летального исхода является обострение хронического гепатита с декомпенсацией печеночно-клеточной функции (acute-on-chronic liver failure). Другой причиной летальных исходов при ЦП является портальная гипертензия, которая приводит к массивным кровотечениям из варикозных вен.
Коморбидность у пациентов с АБП
ХАИ является системным заболеванием, формирующим на базе универсальных дозозависимых метаболических и иммунно-воспалительных нарушений стереотипную патологию органов-мишеней. Однако поражение органов-мишеней, коррелирующее с тяжестью АБП, имеет и некоторую органную специфичность. Так, для функционирования «возбудимых» клеток ЦНС, скелетной мускулатуры и кардиомиоцитов уже на ранних стадиях ХАИ большое значение имеют нарушение проведения импульсов через поврежденную наружную клеточную мембрану и в цитозоле (деградация фосфолипидов, нарушение работы ионных каналов, изменение количества и структуры рецепторов), а также дисфункция мембран митохондрий, саркоплазматического ретикулума и саркомеров. Клинически значимая алкогольная миопатия с диффузным поражением скелетной мускулатуры развивается более чем у 50% пациентов с ЦП . Формирование миопатии, как и алкогольной кардиопатии, начинается в самом начале ХАИ и в течение долгого времени остается полностью обратимым в случае отказа от приема алкоголя. Развитие стойкой мышечной слабости и необратимой атрофии происходит приблизительно на уровне суммарного употребления 20 г этанола на 1 кг веса тела. Алкогольная кардиопатия, как и АБП, также является «дозозависимой» патологией, несмотря на то, что суммарный риск поражения сердца при ХАИ выше у женщин и людей с генетическими дефектами в активности ацетальдегиддегидрогеназы. У 30% пациентов с ХАИ диастолическая дисфункция сердца формируется при уровне этанола 5 г/кг веса, а систолическая дисфункция - у 13% больных, принявших этанола >9 г/кг веса. По данным аутопсий, алкогольная кардиопатия развивается у всех умерших от ХАИ и имеет стереотипные патолого-анатомические признаки: кардиомегалия, отложение жира под эпикардом, дряблость и «глинистый» вид миокарда, утолщение стенки левого желудочка, расширение полостей сердца, утолщение эндокарда, атеросклероз коронарных артерий и ветвей аорты .
При микроскопии типично выявляются периваскулярный фиброз, диффузный мелкоочаговый кардиосклероз, липофиброз миокарда, чередование гипертрофии и атрофии кардиомиоцитов с их жировой дистрофией и отложение в них липофусцина (рис. 8-11) .
Клинически диастолическая дисфункция сердца приводит к артериальной гипертонии, а систолическая - к развитию дилатационной кардиопатии и систолической сердечной недостаточности, частота которой в России неуклонно растет . Оба варианта кардиопатии становятся причиной различных нарушений ритма сердца и внезапной смерти (рис. 12). Все гистологические проявления и симптомы алкогольной кардиопатии потенцируют хроническое употребление кокаина и злостное курение.
ХАИ дозозависимо вызывает поражения ЦНС: у принимающих более 60 г этанола в сутки в 2,18 раза увеличивает риск геморрагического инфаркта головного мозга. Алкогольная деменция развивается у 70% пациентов, а дегенерация мозжечка - у 30% с ХАИ при суммарной дозе алкоголя >4 г/кг веса . Клинически значимая периферическая и автономная нейропатия развивается у 20% женщин, употребляющих >40 г/сут, и у мужчин - более 60 г/сут . К другим специфическим поражениям ЦНС, тесно связанным с нарушением питания, электролитного и витаминного статуса, относят энцефалопатию Корсакова-Вернике (витамин В1), центральный миелинолиз моста и пеллагру (никотинамид). По данным аутопсий, для поражений головного мозга при ХАИ характерны: фиброз мягкой мозговой оболочки, мелкоточечные кровоизлияния в подкорке, хвостатом и чечевицеобразном ядрах, гипоталамусе, кальцинаты в сосудистых сплетениях желудочков мозга. Извилины головного мозга сглажены, борозды расширены, преимущественно в лобных и височных долях. Стенки артерий мозга склерозированы, имеются очаги фибриноидного некроза . Характерно, что в головном мозге наиболее выражены последствия индуцированного ХАИ апоптоза и нарушения клеточной регенерации - в коре лобной и височной областей, в мозжечке и гипоталамусе отмечаются обеднение клеточных элементов, значительное увеличение по сравнению с нормой числа распадающихся нейронов (рис. 13, 14) .
Для «спокойных» клеток желез, кишечника и других, так же как и для печени, более важны метаболические, гормональные, иммунологические и воспалительные повреждения, ассоциированные с ХАИ. Учитывая важнейшую роль транслокации бактериальных липополисахаридов из кишечника в печень для развития и прогрессирования АБП, у пациентов с ХАИ необходимо активно выявлять и лечить патологию ЖКТ. Ассоциированное с ХАИ поражение ЖКТ формируется под прямым токсическим воздействием этанола и ацетальдегида, а также вследствие системной интоксикации, электролитного дисбаланса, активизации местной нейроэндокринной и иммунной систем. Совокупное влияние этих факторов снижает плотность межклеточных контактов, увеличивает секрецию антител и цитокинов на поверхности эпителия - приводит к высокой ранимости слизистой оболочки, увеличивает количество микрофлоры и нарушает микробный пейзаж . Доказано, что у пациентов с ХАИ всегда развивается избыточный бактериальный рост с увеличением пропорции условно патогенной грамотрицательной палочковой и вытеснением индигенной бактериальной флоры (рис. 15).
Для алкоголь-ассоциированного поражения кишечника характерно снижение общей (иммунологической, токсической и механической) толерантности слизистой оболочки. Как уже говорилось, это приводит к транслокации бактериальных липополисахаридов в печень, что играет активирующую роль в развитии воспаления в паренхиме печени, фиброгенезе, а также в формировании системного гуморального и клеточного воспалительного ответа. При этом повреждение тканей происходит не только локально, как в печени, а также вследствие системных нарушений иммунитета и посредством сенсибилизированных в кишечнике CD4+/CD8+ лимфоцитов. Ассоциированные с ХАИ нарушения иммунитета снижают резистентность организма к инфекциям, что играет ключевую роль в развитии заболеваний органов дыхания. По данным патолого-анатомических исследований, у всех умерших с ХАИ имеет место хронический бронхит c выраженным периваскулярным и перибронхиальным фиброзом (рис. 16, 17). При микроскопическом исследовании обращала на себя внимание более высокая, чем в норме, частота множественных двухсторонних микроателектазов легких, которые являются одной из важнейших причин высокой частоты развития тяжелой долевой или очагово-сливной мультифокальной пневмонии у больных с ХАИ .
У всех умерших от ХАИ имели место выраженные изменения в поджелудочной железе - уплотнение и фиброз стромы с нарушением ее дольчатой структуры и наличием петрификатов в 90% случаев. При микроскопии во всех случаях присутствовал мелкоочаговый перидуктальный склероз с крупными полями склероза паренхимы и атрофией ацинарных клеток. В 69% случаев дольковые протоки были расширены, в них находились белковые преципитаты, в 28% случаев в паренхиме отмечалась лимфо-гистиоцитарная инфильтрация . Таким образом, у больных с ХАИ, даже на стадии компенсированной алкогольной поливисцеропатии, имело место отчетливое стереотипное поражение практически всех внутренних органов. Его отличительными особенностями являются жировая дистрофия внутренних органов, прежде всего печени и сердца; фиброз и склероз в строме сердца, печени, легких и поджелудочной железы, гибель нейронов в головном мозге, гиалиноз и выраженный склероз артерий, а также системная микроангиопатия с повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, отражающая как интоксикацию, так и высокий уровень системного воспаления.
Факторы риска и прогрессирования АБП
Употребление рискованных количеств алкоголя, по данным эпидемиологических исследований, приводит к развитию АБП только у 6-41% пациентов и преимущественно - у часто выпивающих . При одинаковом сценарии ХАИ развиваются различные по тяжести и потенциалу прогрессирования формы АБП. Эта индивидуальная вариабельность определяется совокупностью генетических факторов, влиянием окружающей среды и коморбидного статуса пациента (табл. 2).
Женщины в 2 раза более предрасположены к АБП: склонны к развитию более тяжелых поражений под воздействием низких доз алкоголя и меньшей продолжительности ХАИ. Это объясняется более медленным эстрогензависимым печеночным и внепеченочным метаболизмом алкоголя, более высоким содержанием жировой ткани, меньшей устойчивостью к оксидативному стрессу и определенным активирующим влиянием эстрогенов на различные звенья иннантного иммунитета и воспалительного каскада в паренхиме печени .
Течение АБП существенно отягощает ожирение (особенно висцеральное), которое также является причиной неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Общие при АБП и НАЖБП патогенетические механизмы (индукция СУР 450 2Е1, оксидативный стресс и ПОЛ, активная выработка провоспалительных цитокинов и факторов фиброгенеза жировой тканью) повышают активность гепатита, способствует раннему формированию ЦП и увеличивают смертность от всех форм АБП. По данным C. Hart et al. (2010), сочетание ожирения и злоупотребления алкоголем экспоненциально увеличивает риск смерти от заболевания печени по сравнению с непьющими или людьми с нормальным весом. У употребляющих более 15 доз этанола в неделю с нормальным весом риск смерти от любой формы патологии печени выше в 3,16 раза (95% confidence interval 1,28 to 7,8), у пьющих и страдающих избыточным весом - в 7,01 (3,02 to 16,3), у пьющих пациентов с ожирением - в 18,9 (6,84 to 52,4) раза . У страдающих ожирением и малопьющих (1-14 доз алкоголя в неделю) относительный риск смерти оказался немногим меньше - 5,3 (1,36 to 20,7) (рис. 18).
Ожирение активно потенцирует воспалительный каскад и особенно фатально увеличивает риск ЦП у женщин, употребляющих более 150 г этанола в неделю (рис. 19). По данным B. Liu et al., ожирение на 17% увеличивает частоту встречаемости неалкогольного и на 42% - частоту алкогольного ЦП . Характерно, что в общей медицинской практике метаболическое ожирение и избыточный вес нередко препятствуют своевременной диагностике алкогольного ЦП, который эмпирически ассоциируют с дефицитом массы тела. На самом деле жировая инфильтрация печени и других внутренних органов-мишеней: сердца, головного мозга и скелетной мускулатуры при злоупотреблении алкоголем является высокоспецифичным и, в начале, обратимым маркером регулярного употребления больших доз алкоголя.
Вопреки обыденному восприятию избыточной массы тела висцеральное ожирение у пациентов с АБП совершенно не свидетельствует о полноценном и калорийном питании. Напротив, по мере углубления нарушений печеночно-клеточной функции у пациентов нарастают глубокие нарушения нутриентного статуса, прежде всего в отношении незаменимого белка (метионин, цистеин) и микронутриентов (марганец, литий, селен, цинк), эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) (полиненасыщенные жирные кислоты) и витаминов (тиамин, фолиевая кислота, каротины, токоферол, рибофлавин, никотинамид, витамин К) . Расстройства ассимиляции, характерные для печеночной недостаточности, усугубляет присоединение мальабсорбции вследствие недостаточности внешней и эндокринной секреции поджелудочной железы, билиарной недостаточности и избыточного бактериального роста в ЖКТ. Мальабсорция преимущественно ухудшает усвоение жиров и проявляет дефицит жирорастворимых витаминов и эссенциальных липидов, а также форсирует остеопороз . Нарушение питательного статуса, как и ожирение, значительно снижает толерантность к токсическому действию алкоголя и потенцирует патологические метаболические иммунно-воспалительные процессы, вызываемые ХАИ, - поэтому требует активного выявления и коррекции.
Диагностика и лечение алкогольной поливисцеропатии
Своевременное лечение алкогольной поливисцеропатии значительно затруднено прежде всего потому, что у 90% пациентов с ранними формами алкогольной поливисцеропатии в течение долгих лет не возникает нозологически очерченных поражений внутренних органов, которые могут быть соотнесены со злоупотреблением алкоголем. В терапевтической клинике у таких пациентов обычно диагностируют обострение сердечно-сосудистых заболеваний, чаще - артериальную гипертонию или хроническую обструктивную болезнь легких, реже - хронический панкреатит или обострение язвенной болезни. Основными причинами госпитализаций больных являются острый панкреатит, осложненная язвенная болезнь, «алкогольная травма» и пневмония . В России, как и в других больших странах с близкой социальной структурой и уровнем жизни городского населения, например в Бразилии, больные с обострением алкогольной поливисцеропатии составляют до 80% срочных госпитализаций нехирургических больных в отделение интенсивной терапии многопрофильного стационара . В клинической практике у таких пациентов, как правило, эмпирически диагностируют ХАИ, однако пристальное внимание к их алкогольному анамнезу возникает почти исключительно при необходимости экстренных оперативных вмешательств - для прогнозирования синдрома отмены в раннем послеоперационном периоде. На самом деле у этих пациентов «доклинический» этап необходимо рассматривать как первую стадию алкогольной поливисцеропатии, поскольку специфические мультиорганные поражения внутренних органов не только уже существуют, но и нередко становятся причиной летального исхода.
Для выявления факта и характера ХАИ принято использовать стандартизованные тесты CAGE, AUDIT, а для выявления, в частности, ее соматических эквивалентов - опросник «Сетка LeGo» (P.M. LeGo, 1976), стандартизованный и модифицированный для применения в России . Сочетание 7 и более признаков свидетельствует о наличии хронической алкогольной поливисцеропатии (табл. 3). Применение теста в исследовании, предпринятом в 2005-2006 гг. в одном из многопрофильных стационаров г. Москвы, позволило диагностировать алкогольную поливисцеропатию у 44% больных различного пола и возраста, госпитализированных в кардиологические и терапевтические отделения стационара .
Для выявления алкогольной поливисцеропатии целесообразно выполнить минимальный объем исследований, который позволит установить тяжесть и показания для лечения (табл. 4) .
Международные и российские клинические рекомендации по лечению АБП строго регламентируют алгоритмы действий и объем лекарственной терапии при потенциально летальных формах АБП: синдроме отмены, тяжелом остром алкогольном гепатите и декомпенсированном ЦП . Среди фармакологических воздействий в фокусе этих клинических рекомендаций находят применение:
. бензодиазепины для лечения синдрома отмены;
. терлипрессин для лечения и профилактики гепаторенального синдрома и кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода;
. преднизолон при лечении гистологически верифицированного тяжелого острого гепатита;
. N-ацетилцистеин как антиоксидант;
. отказ от эмпирического назначения антибиотиков;
. парентеральное питание.
В то же время за рамками клинических рекомендаций остаются практически все аспекты длительного противовоспалительного и антифибротического лечения метаболических нарушений и специфической, но коморбидной для АБП патологии внутренних органов. Активное воздействие на эти патогенетические механизмы, без сомнения, могло бы значительно улучшить прогноз: замедлить прогрессирование АБП и полиорганной недостаточности, снизить летальность и улучшить качество жизни больных. Одной из попыток применения новых молекулярных технологий противовоспалительного воздействия было применение, правда, в эксперименте IL-6 и IL-22 при остром алкогольном гепатите. С целью антифибротического воздействия была предпринята попытка применения пентоксифиллина как антагониста TNFα - медиатора, ассоциированного с ХАИ повреждения и фиброза печени. Терапия пентоксифиллином оказалась успешной в отношении маркеров воспаления и фиброза, однако привела к увеличению смертности пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом вследствие повышения частоты инфекционных осложнений .
В целом лечение стабильных форм АБП при относительно сохранной печеночно-клеточной функции на практике отнесено к сфере симптоматической терапии, должно проводиться в амбулаторной практике и поэтому находится в сфере деятельности не столько гастроэнтеролога, сколько врача общей практики, семейного врача или участкового терапевта. Приоритетами в этом направлении необходимо признать лечение ожирения и инсулинорезистентности, коррекцию других метаболических нарушений (гипопротеинемия, дислипидемия, остеопороз, дефицит макро- и микронутриентов), избыточный бактериальный рост в кишечнике, аспекты неблагоприятного лекарственного взаимодействия при полифармакотерапии и все ресурсы противовоспалительного лечения, включая гепатопротекторы.
В этом классе препаратов в качестве противовоспалительных и антифибротических средств перспективно применение ЭФЛ (с учетом большого клинического опыта и одобрения экспертов). В последние годы в ряде контролируемых клинических исследований было показано, что лечение ЭФЛ при АБП приводит к улучшению лабораторного профиля и увеличивает толерантность к ХАИ, оказывает прямое антифибротическое действие . В эксперименте было показано, что это противовоспалительное и антифибротическое действие реализуется через дозозависимое уменьшение ПОЛ, вызванного оксидативным стрессом, а также уменьшением TGF-α зависимой активации стеллатных клеток . По данным метаанализа, эффективность ЭФЛ при АБП составляет 83,5% .
ЭФЛ особенно эффективны в отношении жировой болезни как алкогольной, так и неалкогольной природы, поскольку посредством содержащихся в них полиненасыщенных жирных кислот на молекулярном уровне прямо активируют окисление свободных жирных кислот в пероксисомах клеток . Помимо гепатопротекторной активности, терапия ЭФЛ значительно улучшает липидный профиль (снижает титры ЛПНП и триглицеридов), а также нормализует структуру и функциональное состояние других тканей с высоким содержанием фосфолипидов: головного мозг, клеток крови, слизистой оболочки желудка .
Некоторые препараты ЭФЛ имеют преимущества при лечении алкогольного стеатогепатита и ЦП, поскольку вносят свой вклад в коррекцию характерного для АБП дефицита незаменимых аминокислот и белка. Метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект.
Таким образом, пока детальная расшифровка молекулярных механизмов АБП еще не привела к созданию новых эффективных методов лечения, в арсенале опытного врача уже имеются надежные препараты для плановой длительной терапии алкогольной поливисцеропатии.

Литература
1. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита / пер. с нем. М.: Медицина, 1999. С. 315-316.
2. Нужный В.П., Савчук С.А. Алкогольная смертность и токсичность алкогольных напитков // Партнеры и конкуренты. Лабротариум. 2005. № 5. С. 15.
3. WHO. European status report on alcohol and health. 2010. Copenhagen, 2010.
4. Rehm J., Mathers C., Popova S. et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders // Lancet. 2009. Vol. 373. Р. 2223-2233.
5. Anderson P., Baumberg B. Alcohol in Europe: a public health perspective. EU health and consumer protection Directorate General; 2007.
6. Stucker D., Basu S., Suhrcke M. et al. The public health effect of economic crises and alternative policy responces in Europe: an empirical analysis // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 315-323.
7. Mathurin P., Deltentre P. Effect of binge drinking on the liver: an alarming public health issue? // Gut. 2009. Vol. 58. Р. 613-617.
8. Отчет Московского городского центра патолого-анатомических исследований Департамента здравоохранения г. Москвы, 2010.
9. Bellentani S., Saccoccio G., Costa G. et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage // Gut. 1997. Vol. 41. Р. 845-850. doi:10.1136/gut.41.6.845.
10. Corrao G., Bagnardi V., Zambon A., La Vecchia C. A metaanalysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases // Prev. Med. 2004. Vol. 38. Р. 613-619.
11. Yang L., Zhou M., Sherliker P. et al. Alcohol drinking and overall and cause-specific mortality in China: nationally representative prospective study of 220 000 men with 15 years of follow-up // Int. J. Epidemiol. 2012. Vol. 41 (4). Р. 1101-1113.
12. Snow W.M., Murray R., Ekuma O. Alcohol use and cardiovascular health outcomes: a comparison across age and gender in the Winnipeg Health and Drinking Survey Cohort // Age Ageing. 2009 Mar. Vol. 38 (2). Р. 206-212.
13. Paganini-Hill A., Kawas C.H., Corrada M.M. Type of alcohol consumed, changes in intake over time and mortality: the Leisure World Cohort Study // Age Ageing. 2007. Vol. 36 (2). Р. 203-209.
14. Fueki Y., Miida T., Wardaningsih E. et al. Regular alcohol consumption improves insulin resistance in healthy Japanese men independent of obesity // Clin Chim Acta. 2007. Vol. 382 (1-2). Р. 71-76.
15. Kuntz E., Kuntz H.-D. Гепатология. Учебное пособие и атлас. 3-е изд.
Springer Press, Heidelberg, 2008. Гл. 29. С. 396.
16. Rubin’s pathology: clinicopathologic foundations of medicine. E. Rubin ed., 4th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Р. 82.
17. Gao B., Seki E., Brenner D.A. et al. Innate immunity in alcoholic liver disease // Am. J. Physiol. Gastroenterol. Liver Physiol. 2011. Vol. 300. Р. 516-525.
18. Voican C.S., Perlemuter G., Naveau S., Mechanisms of the inflammatory reaction implicated in acute alcoholic hepatitis: 2011 update // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2011. Vol. 35. Р. 465-474.
19. Gao B. Cytokines, STATs and liver disease // Cell Mol Immunol. 2005. Vol. 2 (2). Р. 92-100.
20. Zhang X., Tachibana S., Wang H. et al. Interleukin-6is an important mediator for mitochondrial DNA repair after alcoholic liver injury in mice // Hepatology. 2010, Dec. Vol. 52 (6). Р. 2137-2147.
21. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И. Окончательный диагноз. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
22. Alcohol & Public Health: Fact Sheets - Binge Drinking. Centers for Disease Control and Prevention. 7 November 2012.
23. Hatton J., Burton A., Nash H. et al. Drinking patterns, dependency and life-time drinking history in alcoholrelated liver disease // Addiction. 2009. Vol. 104 (4). Р. 587-592.
24. Urbano-Marquez A., Fernandez-Soya J. The effects of alcohol on sceletal and cardiac muscle // Muscle Nerve. 2004. Vol. 30. Р. 689-707.
25. Пауков С.В., Ерохин Ю.А. Патологическая анатомия пьянства и алкоголизма // Архив патологии. 2004. № 4. С. 3-9.
26. Harper C., Matsumoto I. Ethanol and brain damage // Curr. Opin. Pharmacol., 2005. Vol. 5. Р. 73-78.
27. Chopra K., Tiwari V. Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities // Br. J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol. 10. Р. 1365.
28. Wang H. J., Zakhari S., Katherine M. J. Alcohol, inflammation, and gut-liver-brain interactions in tissue damage and disease development // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (11). Р. 1304-1313.
29. Sato N., Lindros K.O., Baraona E. et al. Sex difference in alcohol-related organ injury // Alcohol Clin. Exp. Res. 2001. Vol. 25. Р. 40-45.
30. Hart C., Morrison D., Batty G. et al. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 1240.
31. Liu B. et al. Body mass index and risk of liver cirrhosis in middle aged UK women: prospective study // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 912.
32. Sanvisebs A., Rivas I., Bolao F. et al. // Med. Clin. (Barc.) 2011. Vol. 137. Р. 49-59.
33. Estruch R., Sacanella E., Fernandes-Soya J., Nicolas J.M. Nutritional status in alcoholics. In: Preedy V.R. ed. The handbook of alcohol related pathology // Elseiver Science Pub., London. 2005. Vol. 29.Р. 363-377.
34. Peris P., Pares A., Guanabens N. et al. Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics // Alcohol. 1992. Vol. 27 (6). Р. 619-625.
35. Ferri-de-Barros J.E., Winter D.H., Cesar K.G. et al. Alcohol drinking-related disorders in 1901 patients treated at Taubate"s Municipal Emergency room in 2000: a contribution to sociocentric education in neurology // Arq Neuropsiquiatr. 2004. Vol. 62 (2A). Р. 307-312.
36. Моисеев B.C. (ред.) Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни. М., 1990. 129 с.
37. Federico F., D’Aiuto E., Borriello F. et al. Fat: A matter of disturbance for the immune system // World J Gastroenterol. 2010 October 14. Vol. 16 (38). Р. 4762-4772.
38. National Clinical Guideline Centre for Acute and Chronic Conditions. Alcohol-use disorders. Diagnosis and clinical management of alcohol-related physical complications. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 Jun. 30 p. http://www.guideline.gov.
39. O"Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J., Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver. Alcoholic liver disease // Hepatology. 2010 Jan. Vol. 51 (1). Р. 307-328.
40. Mathurin P., Hadengue A., Bataller R. et al. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease // J Hepatol. 2012. Vol. 57. Р. 399-420.
41. Маевская М.В., Морозова М.А., Ивашкин В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. № 17 (6). С. 1-10.
42. Gao B., Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets // Gastroenterology. 2011. Vol. 141. Р. 1572-1585.
43. Gundermann K.J., Kuenker A., Kuntz E., Droździk M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases // Pharmacol Rep. 2011. Vol. 63 (3). Р. 643-659.
44. Ikeda R et al. // Inflamm. Res. 2011. Vol. 60. Р. 597-604.
45. Okiyama W. et al. // J.Hepatol. 2009. Vol. 50. Р. 1236-1246.
46. Hu G., Liu K., Zhao L. Polyunsaturated phosphatidylcholine (Essentiale) in the treatment of alcoholic liver disease and fatty liver disease, a systematic review // Liver. 2005. Vol. 10. Р. 5-7.
47. Miyamoto A., Wakabayashi H., Watanabe A. Abnormality in fatty acid composition of gastric mucosal phospholipids in patients with liver cirrhosis and its correction with a polyunsaturated fatty acid-enriched soft oil capsule // J Gastroenterol Hepatol. 1997 Oct. Vol. 12 (9-10). Р. 644-652.
48. Kidd P.M. A review of nutrients and botanicals in the integrative management of cognitive dysfunction // Altern Med Rev. 1999 Jun. Vol. 4 (3). Р. 144-161.
49. Jayaraman T., Kannappan S., Ravichandran M.K., Anuradha C.V. Impact of Essentiale L on ethanol-induced changes in rat brain and erythrocytes // Singapore Med J. 2008 Apr. Vol. 49 (4). Р. 320-327.

Алкогольная болезнь печени - это изменение структуры органа и нарушение его функций под влиянием систематического злоупотребления алкоголя. По статистике, ей подвержены более 70% людей, страдающих хроническим алкоголизмом, то есть, употребляющих спиртное в больших количествах на протяжении 5-ти и более лет.

В 85% случаев при поступлении в организм этанол вступает во взаимодействие с алкогольдегидрогеназой (АлкДГ) и ацетатдегидрогеназой-ферментами, которые вырабатывают желудок и печень. Расщепляется в организме спирт с различной скоростью, которую предопределяют генетические особенности. В результате расщепления накапливаются токсические продукты, непосредственно воздействующих в дальнейшем на клетки ткани печени.

Эпидемиология

На западе количество употребляемого алкоголя весьма высоко. Так, в США один американец в среднем употребляет 10 литров чистого этилового спирта, свыше 15 миллионов людей здесь в большой степени зависимы от алкоголя. На 11 алкоголиков-мужчин приходится 4 зависимых женщины.

Уровень заболеваемости АБП в отдельных странах может достигать 40% среди прочих болезней печени. Алкоголизм влечет за собой заболевание циррозом всего лишь в 15% случаев.

Алкогольная болезнь печени входит в международную классификацию болезней 10 - МКБ 10 и имеет код K70.

Факторы риска

У женщин риск развития заболевания выше, чем у мужчин при всех одинаковых условиях. К тому же большое значение имеют генетика и питание человека. Далее мы поговорим обо всех этих факторах подробнее.

Пол

Несмотря на тот факт, что частое злоупотребление спиртным наблюдается у мужчин, женщины больше подвержены риску возникновения АБП, что связано с невысоким содержанием АлкДГ в слизистой желудка. У женщин не так часто подозревается алкогольная зависимость, и у врача они оказываются чаще всего на последней стадии болезни. При принятии ею меньшей дозы алкоголя все равно наблюдается высокое развитие АБП. Так происходит из-за замедленного распределения объема этанола в желудке. По этой причине даже после полного отказа от алкоголя у женщин может возникнуть цирроз.

Генетика

На генетическом уровне склонность к АБП отсутствует, хотя существует закономерность передачи поведенческих моделей, которые связаны с употреблением алкоголя. У разных людей имеет место различная скорость выведения алкоголя из организма. Кроме этого, у однояйцевых близнецов обнаруживается большая склонность к алкоголизму, чем у разнояйцевых.

На скорость выведения этилового спирта влияет полиформизм ферментных систем. Полиформизм особо активных форм АлкДГ2 и АлкДГ3 выступает защитным свойством, ведь чем выше степень накопления ацетальдегида, тем меньшей становится переносимость алкоголя. В случае, если человек с такими формами АлкДГ злоупотребляет спиртным, количество ацетальдегида в его печени чрезмерно возрастет, что обеспечит высокую вероятность развития АБП.

Ацетальдегид становится ацетатом под воздействием альдегиддегидрогеназы (АлдДГ). Процесс окисления альдегида происходит, по большей части благодаря основному митохондриальному ферменту АлдДГН2. У гетерозигот по гену, который является кодировщиком АлдДГН2, обнаруживается нарушение метаболизма ацетальдегида, что определяет значительную вероятность развития АБП. Не один генетический дефект, а совокупность нескольких генов, скорее всего, влияет на достаточную уязвленность печени для пагубного влияния этанола.

Питание

Плохое социально-экономическое положение обуславливает низкое качество питания у человека, страдающего алкоголизмом. Чем оно хуже, тем больше возрастает вероятность развития АБП, потому как число белков, поступающее в организм, небольшое и, в целом, невелика энергетическая ценность пищи. В достаточно комфортных условиях развитие болезни маловероятно. На декомпенсированной стадии болезни состояние больного постепенно улучшается, если он соблюдает диету с присутствием в рационе количества алкоголя, обеспечивающего организм 1/3 суточной нормы калорий. Если организм не получит нужного количества белков, то полный отказ от алкоголя не изменит состояние печени. Токсическое воздействие алкоголя из-за недостатка белков увеличивается.

Механизмы поражения печени

Определенная доза спиртного может обеспечить организм 50% суточной нормы калорий. Проведение эксперимента о прямом гепатотоксическом действии алкоголя показало, что на протяжении 8-10 суток у добровольцев, употребивших 300-600 мл алкоголя, произошли жировые изменения, а также подверглась нарушению структура печени.

У алкоголиков в крови возрастает уровень ацетальдегида, но лишь малая его часть выходит из печени. Существенно изменяются отношения НАДН/НАД, гепатоцитах, которые окисляют продукты распада алкоголя, что приводит к значительным метаболическим нарушениям. Под влиянием ацетальдегида набухают митохондрии и изменяются их кристы.

По мере накопления белка в организме задерживается вода, что ведет за собой набухание гепатоцитов, которые и являются толчком для появления гепатомегалии у алкоголиков.

Регулярное потребление этилового спирта ведет за собой накопление в печени жира, происходит ее иммунное поражение. Цирроз может возникнуть параллельно фиброзу, пропуская стадию алкогольного гепатита.

Патоморфология АБП

Патологическая анатомия алкогольной болезни печени включает в себя несколько форм:

1. Алкогольная адаптивная гепатопатия - представляет собой начальную стадию АБП и выявляется у 15-20% больных. Протекает почти бессимптомно, возможны боли в правом боку.
2. Алкогольная жировая болезнь печени - начальное, наиболее частое явление, вызванное злоупотреблением этанола. Заболевание влечет за собой накопление в печени микровезикулярного жира, происходит ее увеличение, появляется желтый оттенок.
3. Алкогольный гепатит (стеатогепатит) - совокупность жирового гепатоза, обширного воспаления печени и печеночного некроза разной степени тяжести.
4. Цирроз печени - хроническое диффузное заболевание печени, при котором ткани гибнут и заменяются фиброзными волокнами. В ходе заболевания образуются разных размеров узлы, изменяющие структуру органа. Чем больше продолжительность болезни, тем больше вероятность, что даже при воздержании от употребления спиртного она продолжит развиваться.

1. Алкогольная печеночная недостаточность - совокупность симптомов, представляющая собой нарушение одной или нескольких функций печени. Бывает острой и хронической.

Симптомы

В основном жировая дистрофия проходит практически без симптомов. Больной стеатозом может отмечать тупую боль в правом боку, у него ухудшается аппетит, часто появляется тошнота. С вероятностью 15-20% параллельно стеатозу может присутствовать желтуха.

Течение алкогольного гепатита может проходить без значительных симптомов. Болезнь проходит стремительно, что может повлечь за собой скорую смерть. На этой стадии болезни у больного:

• ухудшается аппетит;
• снижается вес;
• появляется тошнота;
• присутствует общая слабость;
• нарушается стул;
• возможна желтуха;
• частые жалобы на повышенную температуру, зуд.

В хронической форме болезни имеют место симптомы:

• болевой синдром (тупая боль в правом боку);
• изжога;
• проблемы со стулом;
• ухудшение аппетита;
• возможно присутствие желтухи.

При заболевании циррозом у больного возникает:

• большое количество мелких подкожных сосудов на теле и лице;
• подкожные вены брюшной стенки расширяются;
• кожа ладоней становится красной;
• ногти и концевые фаланги деформируются;
• у мужчин возможно уменьшение яичек наряду с увеличением молочных желез.

Болезни сопутствует возникновение контрактуры Дюпюитрена (искривление и укорочение сухожилий в ладони), значительно увеличиваются околоушные железы.

Осложнения

Если не отказаться от чрезмерного употребления спиртного, то, со временем, разовьется хроническая алкогольная болезнь печени. За собой она может повлечь рак печени, асцит (скапливание жидкости в брюшной полости), перитонит, существенные нарушения функции почек, желудочно-кишечные кровотечения. Через некоторое время печень прекращает обезвреживать скопление токсических веществ, вырабатываемых кишечником.

Скапливаясь в головном мозге, они способствуют развитию печеночной энцефалопатии. Характерными признаками болезни являются:

• сниженная концентрация внимания;
• плохой сон;
• депрессия;
• раздражительность;
• тревожность;
• сонливость;
• различные расстройства поведения;
• не исключается летальный исход.

Диагностика

Перед лечением больной обязан пройти обследование. Врач собирает анамнез, в котором учитываются вид, частота и число употребляемых спиртных напитков, выявляются сопутствующие заболевания нервной системы и внутренних органов, проводится лабораторное обследование. Также врач опрашивает больного на наличие вредных привычек, болезней, проводится осмотр.

При предположении у больного алкогольной зависимости, возможно использование опросника CAGE, содержащего методические вопросы, помогающие выявить у пациента присутствие проблем, которые связаны со злоупотреблением спиртного.

Для выявления болезни проводится следующая диагностика:

1. УЗИ органов брюшной полости и печени;
2. Допплерография;
3. радионуклеиновое исследование;
4. биопсия тканей печени.

Лечение алкогольной болезни печени

Для успешной терапии больному первым делом следует прекратить употреблять спиртное. Выписывается специальная сбалансированная диета. Для лечения алкогольной болезни печени применяются: инфузионная терапия с растворами пиридоксина, глюкозы, кокарбоксиалазы.

Для восстановления тканей печени выписываются эссенциальные фосфолипиды. В ходе предупреждения гепатита назначается Урсосан. Он выступает как желчегонное средство, а также помогает урегулировать липидный обмен. Нейротоксические эффекты устраняются препаратом Гептрал. Лечение проводится под надзором врача. В случае, когда болезнь находится на стадии, представляющей угрозу жизни, применяются кортикостероиды, возможна трансплантация печени.

• Прекращение употребления спиртного.
• Сбалансированное и довольно калорийное питание.
• Своевременное лечение алкогольной болезни печени.

Народные методы лечения АБП также есть. Но применять их можно только по рекомендации врача, а не заниматься самолечением. К рецептам народной медицины для здоровья печени относят использование кукурузных рылец, куркумы, чеснока, овса, меда с корицей и некоторых других продуктов.

Прогноз

Прогноз АБП определяет этап, на котором находится заболевание. При жировой дистрофии он наилучший, при наличии цирроза - наихудший. Также на положительность прогноза влияет воздержание от употребления спиртным.

Изменение структуры печени под воздействием этанола со стойким нарушением функции органа – алкогольная болезнь печени (АБП): МКБ 10 – К70. Клинические проявления патологии типичны для заболеваний системы пищеварения: отсутствие аппетита, подташнивание, ноющая боль под ребрами справа, желтушность кожи и склер, диспепсия. Структура печени прогрессивно перерождается с развитием печеночной энцефалопатии и исходом в цирроз. Для того чтобы верно установить диагноз, необходимо полное клинико-лабораторное обследование пациента, вплоть до биопсии органа. Лечение основано на прекращении контакта с этанолом, приеме комплекса лекарственных средств, включающих гепатопротекторы, иногда требуется трансплантация.

Практически во всех развитых странах винопитие находится на достаточно серьезном уровне: в среднем, до 10 л чистого спирта в год на человека. Россия по уровню алкоголизма находится на 4 месте. В мире около 20 млн. зависимы от этанола, доля АБП достигает 40%. Нужно учитывать, что цирроз составляет только 10% печеночной патологии, для ее развития нужно не менее 10 лет злоупотребления алкоголем.

Факторы развития

Печень – это основной орган, метаболирующий этанол (85%). Остальное приходится на долю желудка. Занимаются утилизацией спирта два фермента: алкогольдегидрогеназа и ацетатдегидрогеназа. Их способность к расщеплению этанола передается по наследству. Чем больше человек пьет, тем активнее работают ферменты, и происходит катаболическое накопление токсических веществ в печени и желудке. Они начинают разрушать гепатоциты, которые немедленно замещаются соединительной тканью. Так формируется цирроз с гипоксией печени. Усугубляют ситуацию следующие моменты:

• Гендерный фактор: женщины заболевают быстрее и переносят патологические изменения очень тяжело.
• Генетическая неспособность вырабатывать разрушающие алкоголь ферменты, что приводит к разрушению гепатоцитов уже малыми дозами алкоголя.
• Нарушенный обмен веществ (сахарный диабет, лишние килограммы).
• Вирусные гепатиты и другие инфекции печени.

Развитие патологии происходит на фоне неумеренного употребления этанола.

Формы патологии

Структурные изменения при гепатопатиях печени принято классифицировать.

Различают:

• Жировой гепатоз – вытеснение липидной вакуолью цитоплазмы гепатоцитов. Развивается в 100% случаев, протекает бессимптомно.
• Липидный гепатит – это вид болезни, связанный с воспалением гепатоцитов с параллельным отложением жира. Всегда имеет подострое течение и характеризуется появлением в клетках печени гигантских митохондрий – энергетических станций клеток, пытающихся переварить жир. Это, по сути, дебют жировой дистрофии печени.
• Гепатофиброз – замещение клеток печени соединительнотканными элементами в пределах органа. Митохондрии гепатоцитов не справляются с чрезмерной нагрузкой, и клетка погибает, ее немедленно замещает соединительная ткань. На этой стадии в процесс вовлекаются капилляры печени, они разрушаются, происходит внутреннее кровотечение, формируется варикоз печеночных сосудов, начинается процесс коагуляции с развитием спонтанного перитонита. Это плохой прогностический признак.
• Цирроз – сморщивание ткани печени из-за практически полного замещения гепатоцитов соединительной тканью с нарушением нормального функционирования органа и изменением его размеров. Развивается портальная гипертензия.
• Печеночна недостаточность (ПН), протекающая остро или хронически и приводящая к полному истощению функции органа.

Патогенез

Механизм развития алкогольной болезни стадиен. Печень претерпевает ряд общих, последовательных преобразований:

• Утилизация метанола ферментами печени с помощью окисления первичного ацетальдегида до ацетата. Это вызывает оксидативный стресс органа и запускает разрушение печени. Происходят все биохимические превращения на уровне микросом.
• Деструкция печеночных клеток способствует нарушению митохондриальных (энергетических) функций, блокировке ДНК гепатоцитов и невозможности их воспроизводства. Оставшиеся клетки печени вступают во взаимодействие с белками дермы. Образуются гепатоколлагеновые комплексы, нарушающие иммунитет печени. Постоянное поступление алкоголя в организм провоцирует образование свободных радикалов, которые избирательно ассоциируются с гепатоцитами, разрушая их, оставляя при этом коллаген нетронутым. Так ткань печени патоморфологически и патоанатомически замещается фиброзом.
• Иммунная система образует токсичные лимфоциты (CD4 и CD8), которые сопровождают острый вариант алкогольного гепатита. Они угнетают иммунокомпетентные клетки, опосредованно поощряют интоксикацию, которая проявляется в желтушности кожи, потере веса, температуре, диспепсии.

Симптомы

Первая симптоматика появляется спустя годы злоупотребления алкоголем, латентный стеатоз дает такую возможность. Но развиваясь она, как и все в алкогольной болезни подчиняется временным этапам:

• На смену латентной начальной стадии заболевания приходит воспаление (гепатит). Характерными симптомами в этот период становятся: тупая боль в правом подреберье, желтушность кожи, интоксикация. Иногда все это настолько сильно выражено, развивается по нарастающей так стремительно, что мгновенно затрагивает почки, сердце, кроветворение, ЦНС, приводя к летальному исходу. Врачи не успевают оказать соответствующую помощь. Если же острая фаза переходит в хроническую, то при условии отказа от спиртного, процесс можно остановить.
• Цирроз – это финал АБП, проявляющаяся множеством синдромов, связанных с нарушением внутренних органов и тканей, изменения не обратимы. Симптомы хронической интоксикации, прежде всего, визуализируются красными ладонями и появлением множества поверхностно расположенных варикозно расширенных сосудов. Так проявляются коагуляционные нарушения в системе свертываемости крови и изменения в стенке капилляров под действием токсинов.

У пациентов деформируются ногти, пальцы напоминают барабанные палочки, женщины отмечают увеличение грудных желез, у мужчин уменьшаются яички. Организм претерпевает системные изменения под воздействием алкогольных токсинов: мышцы теряют свой тонус, возникают миалгии, теряется объем мышечной массы, деформируются нервные окончания и стволы, нарушается координационная связь с головным и спинным мозгом. Нарастает одышка, тахикардия, движения ограничены (суставы фиброзно изменены). Исход – неблагоприятен. При циррозе срок жизни ограничен пятью годами.

Диагностика

Постановка клинического диагноза алкогольной болезни требует скрупулезности и полного инструментально-лабораторного обследования пациента. В алгоритм действий входит:

• Сбор анамнеза (важно время злоупотребления алкоголем, наследственность).
• Физикальный осмотр (разноцветная симптоматика изменений кожи, границы органа) и оценка психоэмоционального состояния с целью исключения энцефалопатии.
• ОАК (скрининг кровотока для диагностики гипоксии, воспаления, количества тромбоцитов).
• Биохимия крови (контроль функции внутренних органов, водно-электролитного обмена).
• Маркеры фиброза (протромбин (Р), глутамилтранспептидаза (G) – тканевой фермент печени, А1 (А) – алипопротеин, препятствующий сужению сосудов). При PGA выше 7, осложнения прогнозируются в 90% случаев.
• Маркеры сыворотки крови: гиалуроновая кислота, коллаген и проколлаген, матриксные ферменты. Их нахождение свидетельствует в пользу фиброза.
• Коагулограмма – скрининг системы свертываемости крови.
• Липидный спектр – повышение триглицеридов.
• Онкомаркер печени (альфа-фетопротеин) – наличие подтверждает рак.
• Маркеры вирусных гепатитов.
• Биохимические тестеры длительности злоупотребления алкоголем (Ig A, АСТ, АЛТ, трансферин.
• ОАМ для оценки потенциала почек.
• Копрограмма – скрининг пищеварительной системы.
• УЗИ печени и селезенки.
• ЭФГДС проводится с целью визуализации варикоза вен верхнего отдела системы пищеварения.
• Биопсия печени при подозрении на малигнизацию или невозможности установить точный диагноз иным путем. Альтернативой является эластография, устанавливающая степень фиброза аппаратной методикой сжатия печени ультразвуком.
• КТ, МСКТ, МРТ.
• Контрастная холангиграфия – выявляет причину нарушения оттока желчи.

Лечение

Терапия АБП преследует две цели: остановить прогрессирование патологии и предупредить развитие осложнений.

Немедикаментозная терапия

Основа – отказ от спиртного. При этом стеатоз исчезает через месяц самопроизвольно. Назначение диеты убыстряет процесс. В рацион включают белок в больших количествах (диспротеинемия алкоголиков) и считают калорийность. С пищей в организм поступают витамины и микроэлементы (возможна замена поливитаминными комплексами). При анорексии – питание через зонд.

Лекарственные препараты

Медикаментозное лечение предполагает комплекс мер:

• Дезинтоксикация: растворы Эссенциале и Глюкозы, Пиродоксин, Тиамин, Кокарбоксилаза, Ноотропил, Гемодез. Курс – пять дней, внутривенно.
• Гормоны (при отсутствии кровотечений и по жизненным показаниям): Метипред, Преднизолон, Кенакорт, Урбазон, Целестон месячным курсом по 32 мг в сутки.
• Урокислоты, стабилизирующие мембраны гепатоцитов и улучшающие ферментные показатели печени: Урсосан, Урсофальк, Эксхол по индивидуальной схеме.
• Эссенциальные фосфолипиды – препараты, восстанавливающие мембрану гепатоцитов, демонстрирующие свойства антиоксидантов, обладающие противофиброзной и антидепрессивной активностью: Эссенциале, Фосфонциале, Антралив, внутривенно, струйно.
• Группа Адеметионина обеззараживает токсины, участвует в регенерации, обеспечивает их защиту от этанол: Гептор, Гептралайт.
• Блокаторы тканевых протеаз – препятствуют рубцеванию: Ингипрол, Апротинин, Антагозан.
• Витамины А, Е, С, В, РР.
• Ингибиторы АПФ – предотвращают фиброзирование: Капозид, Энзикс, Аккузид.
• Гепатопротекторы: Карсил, Гепабене, Силимар.

Физиопроцедуры

При АБП сводятся к рефлексотерапии, электрофорезу лекарственных средств, массажу и ЛФК.

Оперативное вмешательство

Оно методически оправдано и применяется при осложнениях АБП. При циррозе показана трансплантация органа. Предварительно необходимо исключение спирта на полгода. Операция продлевает жизнь на 5 лет в 50% случаев.

Рецепты лекарственных трав

Народная медицина рекомендует боярышник, спорыш, овес, крапиву в виде отваров. Популярен следующий рецепт: 100 г меда на половину литра воды. Уварить на плите до 1/3 первоначального объема. Этим горячим раствором залить смесь трав (по 5 г) ромашки, пижмы, тысячелистника, одуванчика, аира. Настоять, профильтровать, пить по трети стакана в сутки.

Осложнения

Необходимо отметить риск развития кровотечений, ХПН, бакперитонита, энцефалопатии печеночного генеза, трансформацию фиброза в карциному.

Прогноз и профилактика

Будущее пациента зависит от стадии процесса и степени тяжести АБП. Прогноз при стеатозе – безусловно, благоприятный. Все приходит в норму в течение месяца при прекращении контакта с этанолом. В группе риска – женщины.

Профилактика

Прием более 50 г чистого спирта в день мужчинами и более 15 г – женщинами – верный путь к циррозу (в 1 мл любого алкоголя содержится 0,8 г этанола). Кроме отказа от спиртного, других рекомендаций не существует. Дозы 40г для мужчин и 20 г для женщин в день достаточно для развития АБП.

Ученые Эксетерского Университета обнаружили удивительный факт: у алкоголя есть и положительное влияние на организм. Оказывается, он способен стимулировать память и повышает способность к обучению. В умеренных дозах, конечно. Если вы получили новую, ценную информацию, которую необходимо срочно запомнить, глоток качественного алкоголя поможет в этом. Выпивший сохранит в памяти данные и что главное – поможет точно воспроизвести их. Но стоит переборщить с дозой и произойдет обратная реакция: сколько потом не вспоминай – ничего не получится. Отзывы об открытии только хорошие. Подтверждены фото.

Злоупотребление алкоголем является одной из наиболее частых причин поражения печени и приводит к развитию алкогольной болезни печени (АБП).

Наиболее высокие показатели заболеваемости и смертности от цирроза печени (ЦП), имеющие прямую зависимость от уровня потребления алкоголя, зарегистрированы в Европе (до 9,8 л — ВОЗ, 1995). По данным Госкомстата Российской Федерации (1998), потребление алкоголя составляет 13 л на человека в год. В настоящее время в России насчитывается около 10 млн больных хроническим алкоголизмом. Несмотря на психическую и физическую зависимость от приема алкогольсодержащих напитков, АБП развивается в 12-20% случаев. В то же время 80% летальных исходов связаны с избыточным употреблением алкоголя и его токсичных суррогатов, приводящих к тяжелой соматической патологии (печеночная кома, острая сердечная недостаточность, желудочно-кишечные кровотечения, инфекции и др.). Регулярное злоупотребление алкоголем сопровождается также повышенным риском несчастных случаев, травм, отравлений.

В развитии АБП не имеет значения разновидность алкогольных напитков — при определении суточной дозы алкоголя пересчет проводится на количество граммов этанола в сутки (соответствие между 10 мл этанола, 25 мл водки, 100 мл вина, 200 мл пива). При ежедневном потреблении рискованных доз алкоголя в течение нескольких лет развивается алкогольная жировая дистрофия печени (ЖДП), при ежедневном употреблении критических (опасных) доз этанола формируется алкогольный стеатогепатит (АСГ). Трансформация в ЦП возможна при ежедневном приеме 160 г и более этанола в сутки у 7-18% больных (Пенквино I, II).

Вопрос о дозах алкогольсодержащих напитков, безвредных для здоровья, является дискуссионным. При определении границ безопасного бытового потребления алкоголя не учитываются генетические особенности, индивидуальная чувст-вительность, национальные традиции и пр. В то же время для диагностики заболеваний, обусловленных употреблением алкоголя, более существенным является не выяснение доз напитков, а установление факта регулярности их потребления, сопровождающегося развитием симптомов хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), которая увеличивает риск развития заболеваний неалкогольной природы и усугубляет их течение. Нередко развивается алкогольная болезнь, сочетающая как признаки психической патологии, так и поражение многих систем и органов.

К факторам риска развития АБП относят: дозы алкоголя, характер и длительность злоупотребления; генетический полиморфизм этанолметаболизирующих ферментов; пол (у женщин склонность к развитию АБП выше); неполноценное питание (дефицит пищевых веществ); применение гепатотоксических лекарственных препаратов, метаболизирующихся в печени; инфицирование гепатотропными вирусами; иммунные факторы.

Метаболизм этанола. В организме человека метаболизм алкоголя проходит в три этапа при участии алкогольдегидрогеназы (АДГ), микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС) и пироксисом . Формирование АБП во многом обусловлено наличием генов, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме этанола — АДГ и альдегиддегидрогеназа (АлДГ) . Эти ферменты строго специфичны и локализуются преимущественно в печени. При попадании в желудок 12-25% введенного в организм алкоголя окисляется под воздействием желудочной АДГ, конвертирующей этанол в ацетальдегид, тем самым редуцируя количество алкоголя, поступающего в систему портального кровотока и соответственно в печень. Более низкая активность желудочной АДГ у женщин, чем у мужчин, отчасти объясняет тот факт, что они более чувствительны к токсическому воздействию алкоголя. Следует учитывать снижение уровня АДГ желудка при приеме блокаторов Н 2 -гистаминовых рецепторов, что может привести к значительному увеличению концентрации алкоголя в крови.

Этанол, поступая по системе портального кровотока в печень, подвергается воздействию печеночной фракции АДГ, коферментом которой является никотинамиддинуклеотид (NAD+), в результате чего происходит образование ацетальдегида, играющего важную роль в развитии АБП, и восстановление кофермента до NАD*H. АДГ, являясь цитоплазматическим ферментом, участвует в окислении этанола при тканевой концентрации алкоголя не более 10 ммоль/л.

У человека существует три основных гена, кодирующих АДГ: АДГ1, АДГ2, АДГ3. Полиморфизм на локусе АДГ2, наиболее вероятно, приводит к значительным различиям в метаболизме этанола. Так, изофермент АДГb2 (аллель АДГ2*1), обеспечивающий усиленное образование ацетальдегида, чаще встречается у лиц монголоидной расы, что объясняет их меньшую толерантность к алкоголю, проявляющуюся гиперемией лица, потливостью, тахикардией, а также раскрывает причины более высокого риска формирования АБП. На следующем этапе ацетальдегид под воздействием цитозольного АлДГ1 и митохондриального АлДГ2 ферментов в NAD-зависимых реакциях метаболизируется до уксусной кислоты. Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума с помощью МЭОС, включающей цитохром P 450 2E1, здесь же происходит метаболизм многих лекарственных препаратов. Увеличение алкогольной нагрузки приводит к повышению чувствительности к лекарственным веществам, образованию токсических метаболитов и токсическому поражению печени при использовании терапевтических доз препаратов. Наконец, каталазы, содержащиеся в пироксисомах, также могут участвовать в метаболизме этанола.

Патогенез. Токсическое воздействие этанола находится в прямой зависимости от концентрации в крови ацетальдегида и ацетата. При окислении этанола происходит повышенный расход кофермента NAD+, увеличение соотношения NAD*H / NAD+, что играет важную роль в формировании жировой дистрофии печени. Увеличение концентрации NAD*H приводит к возрастанию синтеза глицеро-3-фосфата, способствует эстерификации жирных кислот, синтезу триглицеридов, сопровождается снижением скорости b-окисления жирных кислот, приводит к их накоплению в печени.

Ацетальдегид обладает гепатотоксическим действием, которое проявляется в результате усиления процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), образования соединения с другими белками и ферментами, что приводит к нарушению функ-ции фосфолипидных клеточных мембран. Комплекс соединений ацетальдегида с белками, в том числе с тубулином, вызывает изменения структуры микротрубочек гепатоцитов, образуя так называемый алкогольный гиалин, и способствует нарушению внутриклеточного транспорта, ретенции белков и воды, развитию баллонной дистрофии гепатоцитов.

Избыточное образование ацетальдегида и жирных кислот приводит к уменьшению активности митохондриальных ферментов, разобщению процессов окисления и фосфорилирования, снижению синтеза аденозинтрифосфата, а также усиливает синтез цитокинов (в частности, трансформирующего фактора роста — TGFb). Последний способствует трансформации клеток Ито в фибробласты, которые продуцируют коллаген. Другим механизмом коллагенообразования является стимуляция клеток Купфера продуктами ПОЛ.

Наряду с этим в развитии АБП предполагается роль гена ангиотензиногена (АГТ) — белка, синтезирующегося в печени, и ангиотензина II. Установлен их профиброгенный эффект , обнаружено повышение уровня ангиотензина II плазмы крыс в зависимости от алкогольной мотивации .

В патогенезе АБП велика роль иммунных механизмов. Выявлены нарушения гуморального иммунитета: повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов (преимущественно иммуноглобулина класса А), их отложение в стенке печеночных синусоидов, образование в низких титрах антиядерных и антигладкомышечных антител, а также антител к алкогольному гиалину и др.

Нарушение клеточного иммунитета связано с сенсибилизацией Т-клеток ацетальдегидом, влиянием иммунных комплексов, повышенным образованием цитотоксических Т-лимфоцитов. В результате взаимодействия иммунокомпетентных клеток высвобождаются провоспалительные цитокины (в том числе и фактор некроза опухоли — TNFa) и индуцируемые им интерлейкины (IL-1, IL-2, IL-6, IL-8), что при участии активных форм кислорода и оксида азота приводит к повреждению различных клеток-мишеней, а в конечном итоге — к развитию полиорганных нарушений.

Одновременно у больных, страдающих АБП, обнаруживают избыточный рост бактерий в тонкой кишке, что способствует увеличению синтеза эндотоксина — липополисахарида оболочки грамотрицательных микробов. При попадании в кровь портальной системы эндотоксин наряду с другими отрицательными факторами (метаболиты ПОЛ) стимулирует активность купферовских клеток, синтез провоспалительных цитокинов, особенно TNFa, при активном влиянии которого усиливается развитие воспаления и фиброзирующих процессов в печени.

Диагностика ХАИ. Оценка тяжести алкогольной интоксикации имеет важное медико-социальное значение. Существенным аргументом являются данные мировой статистики: смертность в связи с алкогольной интоксикацией занимает третье место.

Для выявления ХАИ при массовом обследовании используется хорошо известный в мире опросник GAGE, приводимый ниже.

1. Возникало ли у вас ощущение, что вам следует сократить употребление спиртных напитков?
2. Вызывало ли у вас раздражение, если кто-то из окружающих (друзья, родственники) говорили вам о необходимости сократить употребление спиртных напитков?
3. Испытывали ли вы чувство вины, связанное с употреблением спиртных напитков?
4. Возникало ли у вас желание принять спиртное, как только вы просыпались после употребления алкогольных напитков?

Наличие положительных ответов на все четыре вопроса позволяет сделать заключение о систематическом употреблении алкоголя и определяет высокую специфичность скрининга.

Для оценки степени выраженности ХАИ предложена анкета «постинтоксикационного алкогольного синдрома» (ПАС) с перечислением симптомов ХАИ .

1. Беспокойство и возбуждение.
2. Бледность (холодная и влажная кожа).
3. Боль в области сердца.
4. Гиперемия (чрезмерное покраснение лица).
5. Головная боль.
6. Головокружение.
7. Дрожание пальцев рук.
8. Желание принять алкоголь.
9. Желтушность кожных покровов.
10. Изменение чувствительности кожи (повышение, снижение).
11. Нарушение стула (понос, запор).
12. Недомогание и утомляемость.
13. Нервное напряжение.
14. Носовые кровотечения.
15. Обморочные состояния.
16. Одышка.
17. Отеки на ногах.
18. Отечность лица.
19. Отсутствие аппетита.
20. Ощущение сердцебиения.
21. Перебои в работе сердца.
22. Повышенное отделение слюны.
23. Потребность закурить.
24. Потребность принять лекарство.
25. Провалы в памяти о событиях, происходивших накануне.
26. Раздражительность и озлобление.
27. Рвота и тошнота.
28. Рвота кровавая.
29. Снижение полового влечения.
30. Сухость во рту.
31. Сыпь на коже.
32. Чрезмерный аппетит.
33. Чрезмерная жажда.
34. Чрезмерная потливость (ночные поты).
35. Шатающаяся походка.

При обследовании пациентов наркологического отделения клиники НИИ наркологии Минздравсоцразвития РФ 15 и более положительных ответов на анкету ПАС позволяли предполагать высокую вероятность систематического употребления небезопасных доз алкогольсодержащих напитков .

С целью выявления физикальных симптомов ХАИ используется «Сетка LeGo». Поскольку специфические признаки ХАИ отсутствуют, при осмотре больного следует учитывать особенности возрастных изменений (неврологических, психических и др.) и сходные симптомы ХАИ и сопутствующих заболеваний. Наличие семи и более признаков объективной оценки физических симптомов не исключает вероятности ХАИ обследуемого пациента. Приведем перечень физикальных признаков ХАИ («Сетка LeGo», 1976) в модификации О. Б. Жаркова, П. П. Огурцова, В. С. Моисеева .

• Ожирение.
• Дефицит массы тела.
• Транзиторная артериальная гипертония.
• Тремор.
• Полинейропатия.
• Мышечная атрофия.
• Гипергидроз.
• Гинекомастия.
• Увеличение околоушных желез.
• Обложенный язык.
• Наличие татуировки.
• Контрактура Дюпюитрена.
• Венозное полнокровие конъюнктивы.
• Гиперемия лица с расширением сети кожных капилляров.
• Гепатомегалия.
• Телеангиэктазии.
• Пальмарная эритема.
• Следы травм, ожогов, костных переломов, отморожений.

Лабораторная диагностика ХАИ. У пациентов, злоупотребляющих алкоголем чаще, чем в популяции, выявляются: увеличение среднего объема эритроцитов, уровня сывороточного железа, лейкоцитоз, преобладание активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) над активностью аланинаминотрансферазы (АЛТ) (66%), повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) (24%) и γ-глютамилтранспептидазы (γ-ГТ) (70-80%), содержания триглицеридов (70-80%), холестерина (70-80%), иммуноглобулина класса А (60-70%). Однако среди рутинных методов лабораторной диагностики отсутствуют специфические тесты, свидетельствующие о ХАИ. Последние годы в специализированных клиниках с целью выявления злоупотребления алкоголем используют определение углеводдефицитного (десиализированного) трансферрина сыворотки крови — соединения трансферрина с ацетальдегидом, приводящего к накоплению железа в печени (70-90%) и ацетальдегидмодифицированного гемоглобина (70-80%).

Клиническая картина. АБП клинически проявляется в виде нескольких нозологических форм (по МКБ — 10): жировой дистрофии печени (К 70.0), острого или хронического гепатита (К 70.1), алкогольного фиброза (К 70.2) и цирроза печени (К 70.3).

ЖДП обычно протекает бессимптомно и обнаруживается случайно во время обследования при выявлении гепатомегалии или по данным УЗИ, которое регистрирует выраженное усиление эхогенности, ослабление видимости сосудистых структур. Жалобы больных на дискомфорт, тяжесть в правом подреберье не связаны с патологическим процессом в печени и объясняются другими причинами. При пальпации печень увеличена, гладкая с закругленным краем. Биохимические тесты, как правило, без отклонений от нормы; может отмечаться незначительно выраженный синдром цитолиза. В неясных случаях проводится пункционная биопсия печени.

Алкогольный гепатит. Различают острую и хроническую форму алкогольного гепатита.

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) — это острое прогрессирующее дегенеративно-воспалительное поражение печени. Клинические проявления ОАГ весьма разнообразны: от легких безжелтушных форм до фульминантного гепатита, сопровождающегося выраженной печеночной недостаточностью; нередко приводит к развитию печеночной комы и летальному исходу. Течение и прогноз ОАГ зависят от тяжести нарушения функции печени. Особенно тяжело протекает ОАГ после алкогольных эксцессов на фоне уже сформировавшегося ЦП. Наиболее распространенной является желтушная форма ОАГ. Больные жалуются на слабость, тошноту, анорексию, похудение, тупые боли в правом подреберье, повышение температуры, желтуху. Кожный зуд для этой формы алкогольного гепатита не характерен. Более редким вариантом (до 13%) является холестатическая форма, сопровождающаяся выраженным кожным зудом, интенсивной желтухой, обесцвечиванием кала и потемнением мочи, что требует дифференциальной диагностики с механической желтухой, а при присоединении лихорадки — с холангитом. Фульминантная форма ОАГ носит фатальный, молниеносный характер и является отражением острого массивного некроза гепатоцитов. Клинически проявляется стремительным нарастанием желтухи, высокой лихорадкой, спутанностью сознания, появлением характерного печеночного запаха изо рта. Характерно присоединение диссеминированного внутрисосудистого свертывания, почечной недостаточности, гипогликемии, развиваются инфекционные осложнения, отек мозга. Эта форма гепатита, особенно у больных алкогольными циррозами печени, определяет высокий риск летального исхода, способствует прогрессированию фиброза в случаях регрессии клинической симптоматики ОАГ.

Особое место в структуре заболеваний печени занимают поражения, обусловленные суррогатами алкоголя, массовое отравление которыми наблюдалось летом-осенью прошлого года (общее число жертв на 23.11.06. по РФ составило 10400 человек). Основное токсическое вещество — полигексаметиленгуанидина гидрохлорид, входящий в состав дезинфицирующих средств. К другим потенциальным этиологическим факторам относят диэтилфталат, изопропиловый спирт, ацетальдегид и др. Каждое из этих токсических веществ может вызывать поражения различных органов и систем. Однако среди них весьма значимым является развитие токсического гепатита, протекающего с резко выраженным, медленно разрешающимся холестазом . Для отравления суррогатами алкоголя синдром цитолиза является менее характерным (5-10 норм аминотрансфераз), синтетическая функция печени страдает редко. Наиболее драматическая ситуация — прогрессирующая печеночная недостаточность — наблюдается у больных с фоновым алкогольным ЦП.

Хронический гепатит алкогольной этиологии, или алкогольный стеатогепатит незначительно отличается по клиническим проявлениям от ЖДП. Больные жалуются на слабость, анорексию. По данным пальпации определяется увеличение печени с закругленным краем. При УЗИ картина напоминает таковую при ЖДП. В ряде случаев отмечается незначительное увеличение размеров селезенки, расширение селезеночной вены, начинают появляться признаки портальной гипертензии. При лабораторном обследовании выявляется повышение трансаминазной активности с характерным превышением АСТ над АЛТ, в ряде случаев возможно умеренное увеличение показателей синдрома холестаза. Верификация диагноза возможна при морфологическом исследовании печени. Длительное течение АСГ приводит к формированию алкогольного ЦП. Не исключается, что алкогольный ЦП может формироваться и без выраженных признаков воспаления через перивенулярный алкогольный фиброз.

Алкогольный ЦП. При алкогольном ЦП возможно чрезвычайное многообразие клинических проявлений. У значительного числа больных цирроз протекает латентно или малосимптомно. Однако у многих из них при осмотре выявляется увеличение печени. Жалобы на слабость, диспептические расстройства, похудание, боли в суставах носят неспецифический характер. В 75% случаев развивается картина, характерная для ЦП в виде малых печеночных знаков — телеангиэктазий, пальмарной эритемы, гинекомастии. Печень, как правило, увеличена, уплотнена, с гладкой поверх-ностью, край заострен; в ряде случаев печень нормальных или уменьшенных размеров. Возможно умеренное увеличение размеров селезенки, расширение воротной и селезеночной вен, снижение скорости портального кровотока (проявление портальной гипертензии) с последующим формированием варикозно расширенных вен пищевода. При декомпенсации ЦП, развитии отечно-асцитического синдрома выявляют электролитные нарушения — гипокалиемический алкалоз, у 33% больных — метаболический алкалоз, гипонатриемию, обнаруживают повышение содержания аммиака в крови. Энцефалопатия носит смешанный характер, возможно развитие комы. При биохимическом исследовании крови отмечается гипербилирубинемия, повышение активности ЩФ и γ-ГТ, АСТ и АЛТ не более чем в 6 раз. Развивается тромбоцитопения, удлинение протромбинового времени, гипоальбуминемия. Алкогольная этиология может быть подтверждена с помощью изучения алкогольного анамнеза, методом исключения вирусной природы ЦП.

АБП нередко сопутствует хронический панкреатит, периферическая полинейропатия, миокардиопатия, нефропатия. При оценке клинической картины и течения заболевания следует учитывать, что прогрессирование органной патологии определяется не только влиянием острой и хронической алкогольной интоксикации, но и патологическими проявлениями абстинентного синдрома.

К морфологическим критериям АБП относят жировую инфильтрацию (мелко- и крупнокапельную во 2-й и 3-й зонах ацинуса), балонную дистрофию гепатоцитов, ацидофильные тельца — тельца Мэллори или алкогольный гиалин в виде конденсированных микрофиламентов, гигантские митохондрии, коллагенизацию 3-й зоны (перивенулярный фиброз), нейтрофильную инфильтрацию, канальцевый холестаз, повышенное отложение гемосидерина в печени (рис.).

Прогноз АБП. Для определения тяжести алкогольного гепатита и выживаемости используют индекс Мэддрея, вычисляемый как 4,6 х (разность между протромбиновым временем больного и этим же показателем в контроле) + билирубин сыворотки крови в мг%. Вероятность летального исхода при значении индекса Мэддрея более 32 превышает 50%.

Последние годы для оценки риска летальности в исходе ОАГ нашла применение система MELD (Model for End-Stage Liver Disease) — Модель терминальной стадии болезни печени , ранее разработанная для больных, нуждающихся в трансплантации печени, с целью определения сроков проведения операции. MELD (в баллах) вычисляется по формуле: 10 х (0.957 х logе[креатинин мг/дл] + 0.378 х logе[протромбиновое время] + 0.643 х этиология цирроза ). Показано, что при сумме баллов до 40 продолжительность жизни ограничивается 3 мес.

Лечение АСГ. Целью терапии АСГ является предотвращение формирования фиброза и ЦП (ингибирование воспаления и фиброза в ткани печени, снижение активности процессов ПОЛ и биохимических показателей, выведение токсических метаболитов, уменьшение эндотоксемии), улучшение качества жизни и лечение ассоциированных с АСГ состояний (хронический холецистит, панкреатит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.) .

Этанол является главным этиологическим фактором развития заболевания. Основой лечения АБП должен быть полный отказ от приема алкоголя. При выполнении этого условия при ЖДП, АСГ возможен регресс симптомов хронического заболевания печени, улучшение лабораторных показателей. Длительная абстиненция при алкогольном ЦП способст-вует улучшению белково-синтетической функции печени, уменьшению проявлений портальной гипертензии, а также улучшению морфологической картины . Необходимо проводить систематические беседы с пациентами, имеющими признаки ХАИ, и их близким окружением, аргументируя влияние алкоголя на возникновение соматоневрологической патологии, развитие алкогольной зависимости и психических заболеваний, риск опасных отравлений, а также возможность тяжелых последствий в результате взаимодействия лекарств и алкогольных напитков (особенно у лиц пожилого возраста).

Целесообразно введение общепринятых в мире ограничений на продажу алкоголя и проведение просветительской работы .

Диета. При АБП целесообразно назначение диеты, богатой белками (не менее 1 г на 1 кг массы тела), с высокой энергетической ценностью (не менее 2000 ккал/сут), с достаточным содержанием витаминов (особенно группы В, фолиевой и липоевой кислот) и микроэлементов — цинка, селена.

Установлено, что дефицит цинка (40% больных ЦП класса В и С по Child-Pugh) не только усиливает проявления печеночной энцефалопатии, но и сам по себе является признаком печеночной недостаточности. Известно также, что АДГ — цинк-зависимый фермент, участвующий в метаболизме этанола.

Следует учитывать, что лица, злоупотребляющие алкоголем, как правило, имеют дефицит массы тела, поэтому постепенно увеличение потребления белка с пищей способствует улучшению функций печени, что объясняется стимуляцией ферментов, снижением катаболических процессов, нормализацией иммунного статуса.

Медикаментозная терапия АБП. В патогенезе АБП ключевую роль играет повреждение биологических мембран, нарушение функции ферментных систем. В связи с этим применение полиненасыщенных (эссенциальных) фосфолипидов, обладающих мембранстабилизирующими и цитопротекторными свойствами, осуществляющих замещение фосфолипидных дефектов мембранных структур поврежденных клеток печени путем встраивания фосфолипидных комплексов в цитоплазматические мембраны, повышает активность и текучесть мембран, нормализует процессы ПОЛ. В процессе двадцатилетнего исследования, посвященного изучению влияния эссенциальных фосфолипидов на алкогольные поражения печени с использованием экспериментальной модели — обезьян бабуинов, показано замедление прогрессирования заболевания, предупреждение его перехода в стадию цирроза. Эссенциале назначают в дозе 500-1000 мг/сут в/в в течение 10-14 дней, затем курс лечения продолжают от 3 до 6 мес в дозе 1800 мг/сут. Большой опыт применения эссенциальных фосфолипидов подтвердил высокую эффективность препарата при лечении больных с неактивными формами АБП — ЖДП, АСГ.

Достаточно широко в лечении стеатоза печени и хронического алкогольного гепатита используются препараты силимарина (силибинин — основное действующее вещество). Силимарин обладает гепатопротекторным и антитоксическим эффектом (70-105 мг/сут не менее 3 мес). Механизм его дейст-вия связан с подавлением ПОЛ, вследствие чего предотвращается повреждение клеточных мембран. В поврежденных гепатоцитах препарат стимулирует синтез белков и фосфолипидов, в результате чего происходит стабилизация мембран гепатоцитов. Отмечен антифибротический эффект силимарина. На экспериментальных моделях продемонстрировано замедление под его влиянием скорости фиброзной трансформации ткани печени, что связывается как с повышением клиренса свободных радикалов, так и с непосредственным подавлением синтеза коллагена.

В лечении алкогольных поражений печени находит применение адеметионин. Использование адеметионина при АБП связано с необходимостью для организма восполнения эндогенного адеметионина, выполняющего одну из основных функций в промежуточном обмене. Являясь предшественником таких важных соединений, как цистеин, таурин, глютатион и коэнзим А, адеметионин выполняет активную роль в реакциях трансаминирования, транссульфурирования и аминопропилирования. Применение экзогенного адеметионина позволяет снизить накопление и отрицательное воздействие токсических метаболитов на гепатоциты, стабилизировать вязкость клеточных мембран, активизировать работу связанных с ними ферментов. С другой стороны, адеметионин усиливает метилирование мембран и проводящих путей, способствует изменению вязкости мембран, улучшению функции рецепторов нейронов, стабилизации миелиновой оболочки, а, проникая через гематоэнцефалический барьер, стабилизирует активность фосфалинергических и серотонинергических систем. Сочетание гепатопротекторных и антидепрессивных свойств определяет применение препарата при депрессивных расстройствах в случаях токсического поражения печени. Рекомендуемые дозы адеметионина составляют 800 мг/сут — при парентеральном введении (в течение 2 нед) и 1600 мг/сут — per os (от 2 до 4-8 нед).

С 2005 г. начали применять отечественный препарат адеметионина — Гептор у больных с алкогольной ЖДП, АСГ, АЦП. В суточной дозе 1600 мг per os Гептор приводит к уменьшению соматических и вегетативных проявлений, снижению показателей биохимической активности после 2 нед приема, имеет сходный профиль безопасности и невысокую частоту нежелательных явлений, не требующих снижения дозы или отмены, по сравнению с оригинальным препаратом. Уникальные свойства Гептора позволяют использовать его в клинической практике для лечения алкогольных, токсических, лекарственных поражений печени и депрессивных состояний. Гептор хорошо переносится, поэтому можно рекомендовать его повторные курсы.

На фоне применения препаратов урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) у больных АБП отмечено улучшение клинико-биохимической и гистологической картины. Это, вероятно, связано не только с ее цитопротекторным, антихолестатическим, антиапоптозным эффектами, но и с подавлением секреции провоспалительных цитокинов. При АБП УДХК назначается в дозе 13-15 мг/кг/сут .

Целесообразность применения кортикостероидных гормонов при АБП неоднозначна . Однако в большинстве рандомизированных исследований получены данные о достоверном уменьшении летальности при применении 40 мг Преднизолона или 32 мг Метипреда в течение 4 нед у больных с тяжелой формой ОАГ .

Учитывая роль провоспалительных цитокинов в патогенезе ОАГ, обоснованным является применение химерных антител к TNFa (Инфликсимаб, 5 мг/кг) , что достоверно сопровождается регрессией клинико-лабораторных показателей по сравнению с Преднизолоном .

С этой же целью в качестве ингибитора TNFa используется Пентоксифиллин (1200 мг/сут per os в течение 4 нед), что приводит к улучшению качества жизни и снижению смертности больных ОАГ .

Случаи тяжелого течения ОАГ сопровождаются развитием выраженной печеночной энцефалопатии, коррекция которой осуществляется путем применения лактулозы (30-120 мл/сут per os и/или per rectum) и орнитина-аспартата (20-40 г/сут в/в капельно до купирования основных проявлений этого осложнения) .

Применение антибактериальных препаратов (цефалоспорины 3-го поколения и др.) у больных АБП показано с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений, а также уменьшения эндотоксемии.

Методом выбора при фульминантной форме ОАГ может быть трансплантация печени .

Патогенетически обоснованным в лечении различных нозологических форм АБП является применение антиоксидантов (селен, бетаин, токоферол и др.). Однако их эффективность не доказана .

С целью воздействия на эндогенную токсемию, связанную с бактериальным обсеменением тонкой кишки, целесообразно в программу лечения пациентов с алкогольным стеатозом печени, АСГ включать применение пребиотиков, улучшающих метаболизм кишечных бактерий. Под влиянием пребиотических препаратов у больных компенсированным ЦП алкогольной этиологии отмечено снижение избыточной бактериальной пролиферации в тонкой кишке, сопровождающееся уменьшением выраженности печеночной энцефалопатии .

Литература

Л. Ю. Ильченко , доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва