Диплом безрецептурные анальгетики в ассортименте аптек. Фармацевтический анализ лекарственных препаратов - производных пиразола III. Причины тошноты и рвоты при введении морфина

Воронежский базовый медицинский колледж

Отделение постдипломного образования

Цикл: Современные аспекты работы фармацевтов

Тема: Ненаркотические анальгетики

Выполнил: Шикина О.А.

Проверил: Жихарева Нелли Ивановна

1. История открытия ненаркотических анальгетиков.

У чешского хирурга А.Ирасека был пациент-повар, который лечился в больнице от ожогов кипятком. При этом повар не ощущал боли, хотя безошибочно определял, например, место укола. Ирасек предположил, что причиной такого явления может быть недоразвитие некоторых структур нервной системы. Полное отсутствие болевых ощущений может быть столь же опасным, как и сама боль (например, повар, о котором мы рассказали выше, мог получить значительные ожоги, даже не узнав об этом). Боль - это защитная реакция организма, сигнал об опасности, роль которого для человека очень велика. Даже простой укол вызывает у нас неприятные ощущения. А сильная и длительная боль может стать причиной поражения жизненно важных систем организма и даже привести к шоку. Болевые ощущения сопровождают многие заболевания, они не только мучают человека, но и ухудшают течение болезни, так как отвлекают защитные силы организма от борьбы с ней.

Боль возникает в результате раздражения особых окончаний нервных волокон, которые называют ноцицепторами. А раздражителями могут выступать внешние (экзогенные) физические, механические, химические или иные воздействия, или же внутренние (эндогенные) агенты, выделяющиеся при воспалении и нарушении снабжения тканей кислородом.

Путь к открытию обезболивающих препаратов был труден и долог. Когда-то для этих целей применяли только народные средства, а при проведении хирургических операций - алкоголь, опий, скополамин, индийскую коноплю и даже такие негуманные способы, как оглушение ударом по голове или частичное удушение.

В народной медицине для снятия боли и жара издавна использовали кору ивы. Впоследствии установили, что активным ингредиентом коры ивы является салицин, который при гидролизе превращается в салициловую кислоту. Ацетилсалициловая кислота была синтезирована еще в 1853 году, но она не применялась в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные по ее эффективности при артрите и хорошей переносимости. И только после этого появился первый препарат ацетилсалициловой кислоты, который ныне известен во всем мире как Аспирин . С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения без нарушения (потери) сознания. Эти средства называются анальгетиками (от греческого "альгос" - боль). Те из них, которые не вызывают пристрастия и в терапевтических дозах не угнетают деятельность мозга, называются ненаркотическими анальгетиками .

Ненаркотические анальгетики - Ненаркотические анальгетики - группа лекарственных средств, наиболее часто назначаемых (или применяемых самостоятельно) для снятия боли. В отличие от наркотических анальгетиков при использовании ненаркотических анальгетиков не возникают привыкание и лекарственная зависимость, они не влияют на основные функции центральной нервной системы в период бодрствования (не вызывают сонливости, эйфории, заторможенности, не снижают реакций на внешние раздражители и т.п.). Поэтому ненаркотические анальгетики находят самое широкое применение при головной и зубной боли, невралгиях, миалгиях, миозитах и многих других заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями. Особенно ярко болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков выражено при болях, связанных с воспалительными процессами в различных отделах опорно-двигательного аппарата (суставах, мышцах, костях) при ревматизме и других заболеваниях соединительной ткани, поскольку все ненаркотические анальгетики в большей или меньшей степени обладают противовоспалительным и жаропонижающим свойствами. Список различных лекарственных препаратов, в состав которых входят ненаркотические анальгетики, составляет несколько тысяч наименований, значительная часть из которых отпускается без рецепта. Как при использовании ненаркотических анальгетиков, так и содержащих их средств необходимо принимать во внимание, что не все из них абсолютно безвредны. Кроме относительно редких случаев проявления индивидуальной непереносимости ненаркотических анальгетиков или лекарственных препаратов их содержащих, как правило, обнаруживающихся уже после первых приемов, при их продолжительном или систематическом применении могут наблюдаться аллергические реакции (преимущественно кожная сыпь), разнообразные расстройства пищеварения, угнетение кроветворения, функций почек, обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и др.

1. Классификация. По химической природе.

1. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия.

2. Производные пиразолона: анальгин, бутадион, амидопирин.

3. Производные индолуксусной кислоты: индометация.

4. Производные анилина - фенацетин, парацетамол, панадол.

5. Производные алкановых кислот - бруфен, вольтарен (диклофенак натрия).

6. Производные антраниловой кислоты (мефенамовая и флуфенамовая кислоты).

7. Прочие - натрофен, пироксикам, димексид, хлотазол.

Все эти препараты обладают следующими четырьмя эффектами:

1. Анальгетическим

2. Жаропонижающим

3. Противоспалительным

4. Десенсибилизирующим

Показания к применению

1. Для обезболивания (для лечения головной, зубной боли, для премедикации).

2. Как жаропонижающее

3. Для лечения воспалительного процесса, часто при заболеваниях двигательного аппарата, - миозиты, артриты, артрозы, радикулиты, плекситы,

4. Десенсибилизирующие при аутоиммунных заболеваниях - коллагенозах, ревматоидном артрите, системной красной волчанке.

1. Механизм действия ненаркотических анальгетиков.

Механизм анальгетического действия связан с противовоспалительным действием. Анальгезию эти вещества вызывают только в том случае, если есть воспаление, а именно влияют на метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота находится в мембране клетки, метаболизируется по двум путям: лейкотриеновый и эндотелиальный. На уровне эндотелия, действует фермент - циклооксигеназа, который угнетают ненаркотические анальгетики. По циклооксигеназному пути образуются простогландины, тромбоксаны, простациклины. Механизм анальгезии связа с угнетением циклооксигеназ и уменьшения образования простогландинов - профакторов воспаления. Количество их уменьшается, уменьшается отек, соответственно уменьшается сдавливание чувствительных нервных окончаний. Другой механизм действия связан с влиянием на передачу нервного импульса в центральную нервную систему и на интеграцию. По этому пути работают сильные анальгетики. Центральные механизмы действия влияния на передачу импульса есть у следующих препаратов: анальгин, амидопирин, напроксин.

На практике это действие анальгетиков усиливается при комбинации их с транквилизаторами - седуксеном, элениумом и пр. Этот методы обезболивания называется атарактанельгезия.

Ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру. Лечебного действие связано с тем, что уменьшается количество простогландина Е1, а простогландин Е1 как раз определяет лихорадку. Простогландин Е1, очень близок по строению к интерлейкину (интерлейкины являются посредниками пролиферакции Т и В лимфоцитов). Поэтому при угнетении простогландинов Е1, наблюдается дефицит Т В лимфоцитов (имунодепрессивный эффект). Поэтому жаропонижающие применяют при температуре больше 39 градусов (для ребенка выше 38.5). лучше ненаркотические анальгетики в качестве жаропонижающих не использовать, потому что мы получаем иммунодепрессивный эффект, а химиотерапевтические средства, которые назначены параллельно, как средства лечения бронхитов, пневмоний и т.п. тоже угнетают иммунитет. Кроме того лихорадка - это маркер эффективность химиотерапевтических средств, я не ненаркотические анальгетики лишают врача возможности решить, эффективны антибиотики или нет.

Противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков отличается от противовоспалительного действия глюкокортикоидов: глюкокортикоиды угнетают все процессы воспаления - альтерация, экссудацию, пролиферация. Салицилаты, амидопирин, в основном влияют на экссудативные процессы, индометация - в основном на пролиферативные процессы (то есть более узкий спектр влияния), но комбинируя различные ненаркотические анальгетики можно получить хороший противовоспалительный эффект, не прибегая к глюкокортикоидам. Это очень важно так как они вызывают массу осложнений. Механизмы противовоспалительного действия связаны с тем, что уменьшается концентрация профакторов воспаления, уменьшается количество вредных супероксидных ионов, которые вызывают повреждения мембран, уменьшается количество тромбоксанов, спазмирующих сосуды и повышающих агрегацию тробоцитов, уменьшается синтез медиаторов воспаления - лейкотриенов, факторов активации тромбоцитов, кинины, серотонин, гистамин, брадикинин. Снижается активность гиалуронидазы. Снижается образование АТФ в очаге воспаления.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ

УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАНИЯ

«ГОМЕЛЬСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Кафедра общей и клинической фармакологии

с курсом анестезиологии и реаниматологии

Утверждено на заседании кафедры

Протокол № ____ от «___» __________ 2008

Заведующая кафедрой к.м.н. Е.И.Михайлова

ТЕМА: «БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА»

Учебно-методическая разработка для студентов 3 курса

ассистент Чернявская Т.О.

Гомель, 2008

Методическая разработка предназначена для самостоятельной работы студентов. В ней представлены:

Актуальность темы.

Цель занятия (умение и знание).

Вопросы для самоподготовки.

Графическая структура темы занятия.

Самостоятельная работа студентов.

Ситуационные задачи и тестовый контроль.

Актуальность темы

Боль – одна из самых распространенных жалоб, заставляющих больного обратиться к врачу, – почти всегда свидетельствует о наличии патологического процесса. В любую терапевтическую схему должно входить как лечение основного заболевания, так и устранение боли. Тема «Болеутоляющие средства» занимает важное место в разделе частной фармакологии. Знание лекарственных препаратов данной группы, особенностей их фармакодинамики и фармакокинетики даст возможность обеспечивать адекватное обезболивание.

Цель занятия

Уметь оценивать возможности использования болеутоляющих средств, учитывая их фармакокинетику и фармакодинамику. Уметь выписывать в рецептах препараты этой группы.

Студент должен знать:

патофизиологические механизмы формирования боли;

механизм обезболивающего действия наркотических и ненаркотических анальгетиков;

фармакологическую характеристику болеутоляющих препаратов.

Студент должен уметь:

обосновать выбор препарата из данной группы с учетом абсолютных и относительных противопоказаний;

выписать рецепты на болеутоляющие средства в соответствующей лекарственной форме.

Разделы, изученные ранее и необходимые для данного занятия

анатомия и физиология ноцицептивной и антиноцицептивной системы;

медиаторы боли;

патогенез болевого шока;

Учебники по анатомии, нормальной и патологической физиологии для студентов медицинских ВУЗов.

Основная литература

Материалы лекций.

Д.А. Харкевич. Фармакология М., 2003. С. 189-208.

М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М., 2006. С. 146-180.

Дополнительная литература

В.П. Вдовиченко. Фармакология и фармакотерапия. Минск 2006. С. 150-159.

Н.М. Курбат, П.Б. Станкевич. Рецептурный справочник врача. Минск, 1999. С. 52-56.

И.В. Маркова, И.Б. Михайлов. Фармакология. СПб, 2001. С. 91-99.

Вопросы для самоподготовки

Вопросы по базисным знаниям

Определение боли.

Пути проведения болевых импульсов.

Структура и функции антиноцицептивной системы.

Метаболиты арахидоновой кислоты и их основные эффекты.

Вопросы по изучаемой теме

Характерные особенности опиоидных анальгетиков.

Показания к применению наркотических анальгетиков.

Противопоказания к применению наркотических анальгетиков.

Проявление абстинентного синдрома при морфинизме, лечение.

Сравнительная противокашлевая активность морфина и кодеина.

Понятие о нейролептанальгезии.

Ингибиторы ЦОГ (циклооксигеназы) центрального действия, основные фармакологические эффекты.

Ингибиторы ЦОГ в периферических тканях, основные фармакологические эффекты.

Механизм жаропонижающего действия.

Механизм анальгезирующего действия.

Сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков.

Побочные эффекты ненаркотических анальгетиков.

Темы УИРС

Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью.

Дидактические средства для организации самостоятельной работы студентов

Компьютерная база данных.

Стенды: болеутоляющие, жаропонижающие и противовоспалительные средства.

Таблицы: сравнительная характеристика наркотических и ненаркотических анальгетиков.

Схемы: пути проведения боли. Возможные точки приложения действия морфина. Механизм действия ацетилсалициловой кислоты.

Задачи, тестовый контроль.

Банк заданий для самостоятельной работы студентов.

Учебный материал

Классификация анальгетиков:

Наркотические анальгетики.

Ненаркотические анальгетики.

Средства смешанного типа действия.

Препараты разных групп с анальгетической активностью.

Наркотические анальгетики (опиоиды ) – это препараты, обладающие способностью избирательно подавлять чувство боли за счет центральных механизмов.

Характерные особенности опиоидов:

Сильная анальгезирующая активность.

Развитие эйфории.

Лекарственная зависимость при повторном применении

Развитие абстиненции при отмене препарата.

Классификация наркотических анальгетиков:

по химической структуре

Производные фенантрена : морфин, кодеин, бупренорфин.

Производные пиперидина : тримепиридин (промедол), фентанил, суфентанил, альфентанил, ремифентанил.

Производные морфинана : буторфанол.

Производные бензоморфана : пентазоцин.

по отношению к опиатным рецепторам

Агонисты : морфин, кодеин, промедол, фентанил, суфентанил, альфентанил, ремифентанил.

Агонисты-антагонисты: пентазоцин, буторфанол, бупренорфин.

Антагонисты: налоксон.

Наркотические анальгетики влияют на следующие компоненты боли:

Повышают порог болевой чувствительности.

Увеличивают время переносимости боли.

Ослабляют реакцию на боль.

Изменяют эмоциональную и психическую оценку боли, устраняют «ожидание боли».

Фармакология морфина.

Морфин оказывает «мозаичное» влияние на различные отделы ЦНС, вовлекая в эффект кору головного мозга, таламус, гипоталамус, спинной мозг.

Основные эффекты морфина

Синтетические заменители морфина отличаются силой и продолжительностью действия, влиянием на дыхание, риском развития лекарственной зависимости.

Особенности действия наркотических анальгетиков определяют выбор препарата при различных патологических состояниях.

Показания к назначению

Боли у онкологических больных.

Травматический и ожоговый шоки.

Инфаркт миокарда.

Острая левожелудочковая недостаточность.

Премедикация.

Кашель, при повреждении грудной клетки.

Острая диарея (лоперамид).

Побочные эффекты

Депрессия дыхания, вплоть до апноэ.

Сонливость.

Тошнота и рвота.

Эйфория, дисфория.

1. Толерантность.

   Зависимость.

   Аллергические реакции.

Противопоказания

Синдром «острый живот».

При угнетении дыхания.

Черепно-мозговые травмы.

Пентазоцин нельзя, при инфаркте миокарда (повышение давления в малом круге).

Ненаркотические анальгетики (неопиоидные). Классификация:

Анальгетики-антипиретики

Ингибиторы ЦОГ центрального действия (парацетамол).

Ингибиторы ЦОГ в периферических тканях (анальгин, аспирин, кеторол)

Комбинированные препараты.

Спазмоанальгетики:

баралгин (спазмалгон, максиган, триган): метамизол +

диган: нимесулид + дицикломин

Комбинации анальгетиков с другими препаратами:

солпадеин: парацетамол + кодеин + кофеин

беналгин: метамизол + кофеин + тиамин

парадик: парацетамол + диклофенак

ибуклин: парацетамол + ибупрофен

алка-зельтцер: кислота ацетилсалициловая + лимонная кислота + натрия гидрокарбонат

алька-прим: кислота ацетилсалициловая + кислота аминоуксусная

Неопиоидные анальгетики, в отличие от опиоидных:

не влияют на опиоидные рецепторы;

не вызывают лекарственной зависимости;

не имеют фармакодинамических антагонистов;

не угнетают дыхательный и кашлевой центры;

не вызывают запоров.

Механизм действия неопиоидных анальгетиков

Основной механизм действия - это угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты за счет ингибирования фермента циклооксигеназы в ЦНС и в периферических тканях.

Фармакологические эффекты неопиоидных анальгетиков

Анальгетический.

Жаропонижающий.

Противовоспалительный.

Антиагрегантный.

Показания к назначению

Болевой синдром при малом травматизме (ушибы костей, суставов, травмы мягких тканей, растяжения, разрывы связок).

Послеоперационные боли средней интенсивности (грыжесечение, аппендэктомия).

Головная, зубная боль.

Болевой синдром при спазмах желче- и мочевыводящих путей.

Лихорадка.

В связи с тем, что ненаркотические анальгетики часто являются средствами самолечения или бесконтрольного приема, важным вопросом следует считать побочные эффекты и осложнения при их использовании.

Побочные эффекты

Нарушения со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, язвы желудка).

Нефротоксичность

Гепатотоксичность.

Повышенная кровоточивость

Аллергические реакции.

Синдром Рея.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к препаратам.

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения.

Дети до 12 лет при вирусных инфекциях (аспирин).

Средства смешанного типа действия

Трамадол – препарат средней силы действия, уступающий морфину по анальгетическому потенциалу, но лишенный побочных эффектов, свойственных опиатам. Он не является наркотиком, характеризуется крайне низкой степенью привыкания, что является его существенным преимуществом. Кроме непосредственного действия на опиоидные рецепторы (μ-, κ- и δ-), ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина (неопиоидный компонент в механизме действия).

Препараты разных групп с анальгетической активностью

Антидепрессанты: амитриптилин.

Агонисты α 2 -адренорецепторов: клофелин.

Противосудорожные препараты: карбамазепин.

Блокаторы NMDA-рецепторов: кетамин (калипсол).

Самостоятельная работа студентов

Задание № 1

Выписать дома в тетради для практических занятий в форме врачебных рецептов и указать показания к применению выписанных лекарственных форм.

Промедол в ампулах.

Трамадол в ампулах.

Пентазоцин в таблетках.

1. Анальгин в таблетках и ампулах.

   Кеторол в ампулах и таблетках.

Задание № 2

Выписать в форме врачебных рецептов:

Препарат для купирования боли при инфаркте миокарда.

Анальгетик, наиболее часто используемый для нейролептаналгезии.

Антидот опиоидных анальгетиков.

Жаропонижающий препарат для ребенка.

Комбинированное средство при спазме желчевыводящих путей.

Ситуационные задачи

Задача № 1

Ребенку 10 лет с ОРВИ с жаропонижающей целью назначен аспирин 250 мг (1/2 таблетки). Состояние ухудшилось: появилась вялость, сонливость, тошнота, рвота. Какая допущена ошибка? Какой препарат предпочтительнее использовать детям как жаропонижающее средство?

Задача № 2

В токсикологическое отделение поступил больной С. 25 лет в бессознательном состоянии, зрачки точечные, снижены сухожильные рефлексы, дыхание редкое, поверхностное, следы внутривенных инъекций. Предположительный диагноз? Специфическая терапия.

Задача № 3

Пациент с ревматоидным артритом в качестве противоспалительного средства использовал аспирин, запивая препарат молоком. Какая ошибка допущена в способе применения?

Тестовый контроль:

I. Болеутоляющее действие опиоидных анальгетиков обусловлено:

Возбуждением опиоидных рецепторов.

Блокированием опиоидных рецепторов.

II. Причины обстипации (запора) при введении морфина:

Угнетение секреции пищеварительных желез.

Расслабление гладкой мускулатуры кишечной стенки.

Спазм сфинктеров желудочно-кишечного тракта.

Угнетение перистальтических движений кишечника.

III. Причины тошноты и рвоты при введении морфина:

Раздражение рецепторов слизистой оболочки желудка.

Прямое возбуждение нейронов рвотного центра.

Возбуждение хеморецепторов пусковой зоны рвотного центра.

IV . Симптомы острого отравления морфином:

Коматозное состояние.

Угнетение дыхания.

Сужение зрачков.

Повышение температуры тела.

Понижение температуры тела.

V . Основные мероприятия при остром отравлении морфином:

Введение специфических антагонистов.

Применение стимуляторов дыхания рефлекторного действия.

Искусственная вентиляция легких.

Промывание желудка.

Назначение солевых слабительных.

Форсированный диурез.

Согревание пациента.

VI . Основные показания к применению опоидных анальгетиков:

Травматические боли.

Головная боль.

Боли при злоачественных опухолях.

Боль при инфаркте миокарда.

Мышечные и суставные боли при заболеваниях воспалительного характера.

Боли в послеоперационном периоде.

VII . Терапевтические эффекты парацетамола:

Болеутоляющий

Противовоспалительный

Жаропонижающий

Антиагрегантый

VIII . Побочные и токсические эффекты парацетамола:

Аллергические реакции.

Угнетение дыхания.

Нефротоксическое действие.

Гепатотоксическое действие.

Изъявление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

IX . Трамадол:

Агонист опиоидных рецепторов.

Усиливает тормозные моноаминергические влияния на передачу ноцицептивных сигналов в ЦНС.

Угнетает дыхание сильнее, чем морфин.

Мало влияет на дыхание.

Продолжительность действия 3-5 часов.

Имеет наркогенный потенциал меньше,чем у морфина.

X . Ненаркотические анальгетики подавляют биосинтез:

Фосфолипидов

Арахидоновой кислоты

Лейкотриенов

Простагландинов

XI . Эфффекты ненаркотических анальгетиков:

Противовоспалительный

Жаропонижающий

Имуннодепрессивный

Анальгетический

XII . Кислота ацетилсалициловая:

Нестероидное противовоспалительное средство.

Глюкокортикоид.

Избирательно угнетает ЦОГ-2.

Обладает болеутоляющим действием.

Снижает агретацию тромбоцитов.

Оказывает жаропонижающее действие.

Применяется при ревматических заболеваниях.

Эффективна при миалгиях, невралгиях и артралгиях.

Ответы

Задача №1

Парацетамол, он не вызывает синдрома Рея.

Задача №2

Отравление морфином

неспецифическая терапия

антидототерапия

симптоматическая терапия

Задача №3

Использование молока влияет на фармакокинетику аспирина – замедляет всасывание, усиливает выведение препарата, таким образом эффективность лечения снижается.

Тесты:

I. 1. VI. 1,3,4,6. XI. 1,2,4.

II. 1,3,4. VII. 1,3. XII . 1,4,5,6,7,8.

III . 3.VIII . 1,3,4.

IV . 1,2,3,5.IX. 1,2,4,5,6.

V. 1,3,4,5,6,7. X. 4.

Презентация на тему: «Роль анальгетиков в нашей жизни» Подготовили: Головченко Анна, Максименко Яна ученицы 10 класса Цель: Изучить свойства препаратов, содержащих анальгетические компоненты. Задачи: сравнить меры полезного и вредного влияния анальгетических препаратов на организм человека; провести анкетирование среди учащихся; узнать отношение школьников к постоянному использованию анальгетиков; сделать диагностику проведённого анкетирования на основе ответов учащихся и данных специалистов; подвести итог о проведённой работе. Актуальность Мы сочли данную тему актуальной, поскольку в наше время городской напряженности, постоянной утомляемости, ненормированных рабочих дней, деградации физического состояния современного поколения, мы всё чаще обращаемся к обезболивающих препаратов, ненормированному их использованию в нашей жизни. Анальге́тики («обезболивающее», от др.-греч. ἀν — «без, против» и ἄλγησις — «боль») — лекарственные вещества природного, полусинтетического и синтетического происхождения, предназначенные для снятия болевых ощущений. История До появления современных анальгетиков для снятия боли использовались народные способы снятия болевых ощущений, например, при проведении операции их утоляли алкоголем, опием, индийской коноплей, а в крайних случаях использовали и действия, противоречащие медицине: употребление грубой силы, например удар по голове, приводящий к потере сознания, или частичные удушения для того же эффекта. Анальгетики подразделяются по нескольким признакам: Ненаркотические анальгетики - Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота, салицилат натрия. - Производные пиразолона: анальгин, бутадион, амидопирин. - Производные анилина — фенацетин, парацетамол, панадол. - Производные алкановых кислот — бруфен, вольтарен (диклофенак натрия). -Производные антраниловой кислоты (мефенамовая и флуфенамовая кислоты). - Прочие — натрофен, пироксикам, димексид, хлотазол. Наркотические анальгетики > Агонисты опиоидных рецепторов (морфин, промедол, фентанил) > Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов (пентазоцин, буторфанол, бупренорфин) По действию Биохимическое действие - Действующие на очаг боли (блокирующие выработку простагландинов). - Блокирующие передачу болевых сигналов в мозге. Наркотическое действие - Опиодные (наркотические) анальгетики — для снятия сильных болей, преимущественно влияют на ЦНС, способны вызывать психическую и физическую зависимость, а также в крупных дозах могут стать причиной смерти от передозировки, поэтому опиодные анальгетики употребляются в определённом количестве и рационально хранятся под присмотром врачей. - Неопиодные (ненаркотические) анальгетики — используются для снятия температуры. Противовоспалительное действие - Не угнетающие воспалительные процессы - Угнетающие воспалительные процессы По данным проведённого нами анкетирования мы получили следующие результаты… нормирование дозы преперата по инструкции 41% по рецепту врача определяю самостоятельно 31% 28% частота применений часто редко не принимаю 8% 39% 53% сила действия препарата очень сильное сильное легкое 12% 26% 62% Основу большинства анальгетиков составляют аспирин, анальгин и парацетамол, в чистом виде или в комбинации с другими веществами. Как известно, у них есть побочные эффекты и противопоказания, например, аспирин нельзя принимать при язве желудка и кишечника, нарушениях свертываемости крови, беременным и кормящим женщинам, детям до 3 лет. Анальгин угнетает кроветворение, опасен при болезнях сердца и почек. Даже наиболее безобидный парацетамол далеко не безопасен - он может вызвать нарушения в работе печени и почек. Но комбинируя эти лекарства друг с другом и с другими веществами, фармакологи могут усилить основной эффект лекарства, уменьшив побочные. Безобидные на первый взгляд обезболивающие препараты, призванные избавить человека от неприятных ощущений и боли, на самом деле могут оказаться даже опасными для здоровья - если принимать их неправильно. Употребление алкоголя вместе с обезболивающим, самостоятельное увеличение дозы, одновременный прием нескольких разных анальгетиков - все эти распространенные ошибки могут привести к весьма неприятным последствиям для человеческого здоровья Один хорошо, а два лучше? Рекомендованная врачом доза препарата означает, что именно это количество лекарства сделает его наиболее эффективным и безопасным. Удваивая или даже утраивая дозу препарата, лучшего эффекта не добиться - и, более того, пренебрежение рекомендованной дозой может привести к появлению исключительно серьезных побочных эффектов. Если прописанная врачом доза обезболивающего не подействовала, не нужно ее удваивать - лучше обратиться к врачу. А о побочных эффектах от передозировки лекарства лучше узнать заранее у врача, выписавшего рецепт. Еще одна распространенная ошибка, которую совершают люди, принимая обезболивающие - это попытка повысить эффективность одного препарата за счет приема другого. Ни в коем случае нельзя принимать несколько различных видов болеутоляющих препаратов одновременно. Передозировка Очень часто, принимая обезболивающие лекарства, продающиеся в аптеках без рецепта или приобретенные по рекомендации врача, люди не обращают внимание на инструкции и состав препарата. Фактически это означает, что люди принимают таблетки, не зная, что именно они употребляют - а это считается грубейшей ошибкой и может привести к весьма серьезным последствиям. Так, например, прием сразу двух разных болеутоляющих может привести к передозировки, поскольку очень часто анальгетики, продающиеся в аптеках без рецепта - это комбинированные препараты, где содержатся дозы нескольких обезболивающих ингредиентов. Алкоголь и обезболивающие Обезболивающие препараты и алкоголь увеличивают действие друг друга — вот почему инструкция к большинству анальгетиков строго запрещает употребление любого алкоголя. Даже слабоалкогольные напитки — например, пиво — в сочетании с болеутоляющими препаратами могут оказаться опасными. Более того — в некоторых случаях эффект от взаимодействия обезболивающих препаратов и алкоголя может оказаться непредсказуемым. Обезболивающие и другие лекарства Перед тем, как выпить таблетку анальгетика, вспомните о других лекарственных препаратах, травяных сборах и добавках, которые вы принимаете. Некоторые из таких лекарств могут взаимодействовать с обезболивающими и увеличить риск побочных эффектов. К примеру, знакомый всем аспирин может повлиять на действие некоторых препаратов для лечения диабета, а кодеин и оксикодон нарушают действие антидепрессантов. Поэтому перед тем, как пить обезболивающие, необходимо проконсультироваться с врачом и рассказать ему обо всех лекарствах, которые вы принимаете в настоящее время. Прием анальгетиков и управление автомобилем Разные люди по-разному реагируют на лекарственные препараты, и болеутоляющие — не исключение: анальгетики могут вызвать состояние сонливости, рассеянности, невнимательности. Поэтому, начиная принимать обезболивающие, сначала лучше проверить их действие дома, в безопасной обстановке — не стоит, выпив одну-две таблетки болеутоляющего, садиться за руль автомобиля. Важнейшее правило: прием обезболивающих препаратов (даже привычных) не должен быть бесконтрольным и продолжительным. Даже когда боль знакома и регулярно появляется в одном и том же месте. Если боль не перестает беспокоить после пары попыток унять ее, нужно срочно проконсультироваться со специалистом, который выявит причину боли и пропишет адекватное лечение. Согласно утверждениям медиков, лучшим обезболивающим является влюбленность. Пребывая в феерическом состоянии, организм наполняется эндорфинами - гормонами радости, и в такие моменты даже море по колено.

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Курсовая работа

на тему: Анальгетики-антипиретики

Введение

1.1 Ненаркотические анальгетики

1.2 Наркотические анальгетики

2.2 Анализ ассортимента анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях

Заключение

Список литературы

Приложения

Введение

Актуальность: Анальгезирующими средствами, или анальгетиками называют лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли, т.е. средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия, не сопровождающаяся в терапевтических дозах выключением сознания и выраженным нарушением двигательных функций.

По химической природе, характеру и механизмам фармакологической активности современные анальгетики делят на две основные группы: ненаркотические и наркотические анальгетики.

Боль - это защитная реакция организма, сигнал об опасности, роль которого для человека очень велика. Полное отсутствие болевых ощущений может быть столь же опасным, как и сама боль. Однако сильная и длительная боль может стать причиной поражения жизненно важных систем организма и даже привести к шоку.

Лечение боли является довольно сложной задачей, в силу многообразия ее причин и субъективности ощущений. В настоящее время фармацевтические компании производят огромное количество обезболивающих средств, зачастую отличающихся только торговым названием, при этом их обезболивающий эффект может практически не отличаться друг от друга.

Сильным болеутоляющим эффектом обладают анальгетики наркотического ряда. В то же время эти препараты обладают довольно серьезными побочными действиями, в частности могут вызывать зависимость со всеми вытекающими проблемами физиологического, психологического и социального характера. Ненаркотические анальгетики обладают менее выраженным обезболивающим эффектом, но не вызывают привыкания и синдрома отмены, благодаря чему более широко используются в медицинской практике.

Цель работы: Осуществить поиск, проанализировать, обобщить необходимую информацию по теме; проанализировать ассортимент лекарственных препаратов группы анальгетиков-антипиретиков.

Изучить специальную литературу по данной теме.

Проанализировать ассортимент анальгетиков-антипиретиков, зарегистрированных в РФ.

Проанализировать ассортимент анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях.

Предмет исследования: структура ассортимента лекарственных препаратов группы анальгетиков-антипиретиков.

Методы исследования:

научно-теоретический;

аналитический;

наблюдение;

сравнение.

1. Общая характеристика анальгезирующих средств

1.1 Ненаркотические анальгетики.

Боль возникает, когда происходит раздражение болевых рецепторов (ноцицепторов). Это окончания афферентных нервных волокон, расположенные в коже, слизистых оболочках, мышцах и внутренних органах. В передаче болевых импульсов большую роль играют медиаторы боли (пептиды, которые синтезируются в организме): вещество Р; соматостатин; холецистокинин.

Путь следования болевого импульса: 1. Ноцицептор > 2. Афферентное нервное волокно > 3. Задние рога спинного мозга (вставочные нейроны) > 4. Продолговатый мозг > 5. Средний мозг > 6. Ретикулярная формация > 7. Гипоталамус > 8. Таламус > 9. Лимбическая система > 10. Кора головного мозга.

Все эти структуры, участвующие в восприятии, генерации и проведении болевого импульса, образуют ноцицептивную систему.

В организме существует система, которая обладает анальгетической способностью, это антиноцицептивная система, которая представлена эндопептидами (эндоопиатами): энкефалины; эндорфин; неоэндорфин; динорфин.

Они взаимодействуют с опиатными рецепторами, при этом происходит подавление боли в организме (происходит процесс угнетения восприятия и проведения импульсов в ЦНС).

Главным отличием группы ненаркотических препаратов от группы наркотических анальгетиков является отсутствие наркотического действия, что и отражено в их названии. Ненаркотические анальгетики не эффективны при интенсивных болях. Показаниями для их назначения являются в основном боли, обусловленные воспалительным процессом (миозиты, артриты, невриты и проч.).

Для ненаркотических анальгетиков, в отличие от наркотических, характерны следующие основные свойства:

1. Анальгезируемая активность проявляется при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными операциями они неэффективны.

2. Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выражены в разной степени у разных препаратов.

3. Отсутствие угнетающего влияния на дыхание и кашлевые центры.

4. Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.

Ненаркотические анальгетики обладают анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями. Механизмы проявления этих эффектов в настоящее время связывают со способностью ненаркотических анальгетиков угнетать активность фермента циклооксигеназы, в результате чего снижается синтез простагландинов. Простагландины - это биологически активные вещества, которых в организме имеется несколько разновидностей. Они являются продуктами метаболизма арахидоновой кислоты и играют важную роль в регуляции многих функций организма. Вместе с тем, простагландины являются медиаторами воспаления, то есть содержание их специфически повышается в местах воспаления. Уменьшение синтеза простагландинов при воспалении под действием ненаркотических анальгетиков приводит к тому, что уменьшается болевая импульсация из места воспаления и снижается интенсивность воспалительных явлений. Жаропонижающее действие ненаркотических анальгетиков также обусловлено угнетением синтеза простагландинов определенного класса, являющихся пирогенными, то есть вызывающих повышение температуры. Снижение температуры под действием ненаркотических анальгетиков происходит за счет повышения теплоотдачи (расширение кровеносных сосудов кожи, повышенное потоотделение). При этом на нормальную температуру тела они не влияют.

Классификация

Классифицируются ненаркотические анальгетики по химической структуре:

1.Производные салициловой кислоты: кислота ацетилсалициловая (аспирин), ацетилсалицилат лизина (ацелизин), натрия салицилат,метилсалицилат, салициламид.

2. Производные пиразолона: амидопирин, метамизол натрия (анальгин), фенилбутазон (бутадион).

3. Производные анилина: парацетамол.

4. Производные органических кислот: фенилпропионовой - ибупрофен, напроксен, кетопрофен; фенилуксусной - диклофенак натрия (ортофен, вольтарен); индолуксусной - индометацин (метиндол), сулиндак; антраниловой - мефенамовая кислота.

5. Оксикамы: пироксикам, теноксикам.

Некоторые ненаркотические анальгетики часто называют анальгетиками-антипиретиками, так как они имеют не только болеутоляющее, но и жаропонижающее действие. К ним относятся производные пиразолона (анальгин), салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая) и анилина (парацетамол, фенацетин). У этих препаратов слабо выражено противовоспалительное свойство. Однако широкое применение в последнее время получили ненаркотические анальгетики, обладающие болеутоляющим, жаропонижающим, противовоспалительным и десенсибилизирующим эффектами. Эти препараты в результате выраженного противовоспалительного действия называются "нестероидные противовоспалительные средства" (НПВС). Они нашли не только применение как анальгезирующие и жаропонижающие средства, но и широко используются при лечении разных воспалительных заболеваний.

Показания к применению.

Показания к применению ненаркотических анальгетиков:

1. Ревматизм и ревматические заболевания суставов (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит).

2. Неревматические заболевания позвоночника, суставов и мышц (остеохондроз, остеоартроз, миозит, тендовагинит).

3. Травматические повреждения опорно-двигательного аппарата (ушибы, растяжения, разрывы связок).

4. Неврологические заболевания воспалительной и травматической природы (невралгии, радикулоневриты, люмбаго).

5. Пред- и послеоперационная анальгезия.

6. Острый болевой синдром спастического генеза (почечная, печёночная колика).

7. Различные болевые синдромы (головная, зубная боли, дисменорея).

8. Лихорадка.

Препараты ненаркотических анальгетиков.

Производные салициловой кислоты:ацетилсалициловая кислота (аспирин), салицилат натрия, ацелизин, салициламид, метилсалицилат. Представители этой группы характеризуются низкой токсичностью, но заметным раздражающим действием (опасность язвообразования и кровотечений). Препараты данной группы противопоказаны детям до 12 лет.

Производные пиразолона: анальгин (метамизол), амидопирин (аминофеназон), бутадион (фенилбутазон), антипирин (феназон). Препараты имеют малую широту терапевтического действия, угнетают кроветворение, поэтому не назначаются длительно. Анальгин ввиду хорошей водорастворимости применяется внутримышечно, подкожно и внутривенно для экстренного обезболивания и лечения гипертермии, амидопирин повышает судорожную готовность у детей младшего возраста и уменьшает диурез.

Производные пара-аминофенола: фенацетин и парацетамол. Представители этой группы лишены противовоспалительной активности, антиагрегантного и антиревматического действия. Практически не вызывают язвообразования, не угнетают функцию почек, не повышают судорожную активность мозга. Парацетамол является средством выбора при лечении гипертермии, особенно у детей. Фенацетин при длительном применении вызывает нефрит.

Производные индолуксусной кислоты: индометацин, сулиндак, селективный ингибитор ЦОГ-2 - стодолак. Индометацин является эталоном по части противовоспалительной активности (максимальная), но вмешивается в обмен медиаторов мозга (снижает уровень ГАМК) и провоцирует бессонницу, возбуждение, гипертонию, судороги, обострение психозов. Сулиндак превращается в индометацин в организме больного, имеет более длительное и замедленное действие.

Производные фенилуксусной кислоты: диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Этот препарат редко вызывает язвообразование и применяется главным образом как противовоспалительное и противоревматическое средство.

Производные пропионовой кислоты: ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, кетопрофен. Ибупрофен сходен с диклофенаком; напроксен и пиропрофен дают больший противовоспалительный эффект; тиапрофен проявляет большую избирательность в подавлении синтеза ПГ F2-альфа (реже оказывает побочное действие на бронхи, желудочно-кишечный тракт и матку).

Производные фенамовой (антраниловой) кислоты:мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота. Мефенамовая кислота применяется главным образом как обезболивающее и жаропонижающее средство; флуфенамовая - как противовоспалительное средство (слабый анальгетик).

Оксикамы: пироксикам, лороксикам (ксефокам), теноксикам, селективный ингибитор ЦОГ-2 мелоксикам. Препараты отличаются длительностью (12-24 ч) действия и способностью хорошо проникать в воспаленные ткани.

Производное пирролизинкарбоксиловой кислоты- кеторолак (кеторол) - обладает выраженным анальгезирующим эффектом.

Разные препараты. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 - набулитон, нимесулид (найз), кислота нифлумовая - по своим свойствам близки к мефенамовой кислоте; высокоактивные ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб (целебрекс), виокс (дифиунизал - производное салициловой кислоты) - оказывают пролонгированное противовоспалительное и анальгезирующее действие.

1.2 Наркотические анальгетики

Общая характеристика и особенности действия.

Наркотические анальгетики - это лекарственные средства, которые подавляют боль и при повторных введениях вызывают физическую и психическую зависимость, т.е. наркоманию.

Для наркотических анальгетиков, в отличие от ненаркотических, характерны следующие основные свойства:

1. Сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в различных областях медицины, особенно при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом;

2. Особое влияние на ЦНС человека, выражающееся в развитии эйфории и появлении при повторном применении синдромов физической и психической зависимости;

3. Развитие болезненного синдрома - абстиненции у лиц с развившимся синдромом физической и психической зависимости при лишении их анальгетического препарата.

Механизм действия и фармакологические эффекты.

Механизм действия наркотических анальгетиков обусловлен их взаимодействием с опиатными рецепторами, играющими тормозную роль. При взаимодействии с ними нарушается межнейронная передача болевых импульсов на разных уровнях нервной системы. При этом наркотические анальгетики имитируют действие эндоопиоидов, что приводит к угнетению выброса медиаторов боли в синаптическую щель и их взаимодействия с ноцицепторами, в результате чего происходит анальгезия. Сила анальгезии пропорциональна сродству наркотического анальгетика к опиатным рецепторам.

Фармакологические эффекты при приеме наркотических анальгетиков обуславливаются их механизмами действия и заключаются в следующем: кроме анальгетического эффекта, все наркотические анальгетики в той или иной степени оказывают снотворное действие, угнетают дыхание и кашлевой рефлекс, повышают тонус кишечника и мочевого пузыря, вызывать диспепсические расстройства (тошноту, рвоту), нарушения со стороны ЦНС (галлюцинации) и другие побочные явления.

Классификация.

По выраженности анальгетического действия и побочным эффектам разные препараты группы наркотических анальгетиков различаются между собой, что связано с особенностями их химической структуры и физико-химическими свойствами и соответственно со взаимодействием с рецепторами, вовлеченными в осуществление их фармакологических эффектов.

Классификация наркотических анальгетиков:

1. Агонисты: опий, морфин, промедол, фентанил, омнопон, кодеин, метадон.

2. Агонисты - антагонисты (частичные агонисты): пентазоцин, налорфин.

3. Антагонисты: налоксон.

По источникам получения и химическому строению современные наркотические анальгетики делятся на 3 основные группы:

1. Природные алкалоиды -- морфин и кодеин, содержащиеся в маке снотворном (Papaver somniferum) в нативном состоянии.

2. Полусинтетические соединения, полученные путем химического видоизменения молекулы морфина -- этилморфин и др.

3. Синтетические соединения, полученные методом полного химического синтеза и не имеющие аналогов в природе -- промедол, трамадол, фентанил и др.

По химическому строению основной части молекулы наркотические анальгетики делятся на 4 основные группы:

1. Производные фенантренизохинолина (морфинана) и близкие по структуре соединения.

2. Производные фенилпиперидина и N-пропилфенилпиперидина.

3. Производные циклогексана.

4. Ациклические (производные дифенилэтоксиуксусной кислоты и схожие по структуре).

Показания к применению

Показаниями к применению наркотических анальгетиков являются:

1. Предупреждение болевого шока при инфаркте миокарда; остром панкреатите; перитоните; ожогах, механических травмах.

2. Для премедикации, в предоперационном периоде.

3. Для обезболивания в послеоперационном периоде (при неэффективности ненаркотических анальгетиков).

4. Купирование боли у онкологических больных.

5. Приступы почечной и печеночной колик.

6. Для обезболивания родов.

7. Для проведения нейролептанальгезии (разновидность общего обезболивания с сохранением сознания).

Противопоказания:

8. Детям до трех лет и людям пожилого возраста (по причине угнетения дыхания). анальгетик антипиретик российский аптечный

9. Черепно-мозговые травмы (за счет угнетения дыхания и повышения внутричерепного давления)

10. При ”остром” животе.

Препараты наркотических анальгетиков

Большинство синтетических и полусинтетических препаратов получены путем химического видоизменения молекулы родоначальника группы наркотических анальгетиков - морфина с сохранением элементов его структуры или ее упрощением.

Морфин получают из опия. Опий - это высохший млечный сок незрелых коробочек снотворного мака. Действующими началами опия являются алкалоиды, которых в опии насчитывают до 20. Алкалоиды опия по химическому строению относятся к двум основным классам: фенантренового ряда, обладающие выраженным наркотическим действием, и изохинолинового ряда, не имеющие наркотического действия, но обладающие миотропным спазмолитическим действием (папаверин). Основным алкалоидом опия фенантренового ряда является морфин.

Морфина гидрохлорид отличается сильным болеутоляющим действием. Понижая возбудимость болевых центров, он способен оказать противошоковое действие при травмах. Морфин вызывает выраженную эйфорию, и при его повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Он оказывает тормозящее влияние на условные рефлексы, понижает суммационную способность ЦНС, усиливает действие наркотических, снотворных и местноанестезирующих средств. Также морфин понижает возбудимость кашлевого центра. Морфин также вызывает возбуждение центра блуждающих нервов (N. vagus), что ведет к появлению брадикардии. В результате активации нейронов глазодвигательных нервов под влиянием морфина появляется миоз. Характерным для действия морфина является угнетение дыхательного центра. Малые дозы вызывают урежение и увеличение глубины дыхательных движений; большие дозы обеспечивают дальнейшее урежение и уменьшение глубины дыхания со снижением легочной вентиляции. Токсические дозы вызывают появление периодического дыхания по типу Чейна-Стокса и последующую остановку дыхания.

Применяют морфин в качестве мощного болеутоляющего средства при травмах и различных заболеваниях с выраженным болевым синдромом (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда и др.), при подготовке к операции и в послеоперационном периоде, при бессоннице, связанной с сильными болями. Для обезболивания родов морфин не применяют, так как он легко проникает через фетоплацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у новорожденного. Использование морфина в настоящее время сильно ограничено в связи с его высоким наркогенным потенциалом (высокой вероятности возникновения физической зависимости) и токсичности. Для снижения риска возникновения зависимости и снижения побочных эффектов используются пролонгированные лекарственные формы морфина гидрохлорида, например, морфилонг.

Морфилонг является пролонгированной формой морфина гидрохлорида. Представляет собой 0,5% раствор морфина гидрохлорида в 30% водном растворе поливинилпирролидона. Фармакологическое действие полностью идентично морфину гидрохлориду. Возможные побочные эффекты, меры предосторожности и противопоказания идентичны морфину гидрохлориду. Применяют морфилонг у взрослых и детей старше 7 лет в послеоперационном периоде и при выраженном болевом синдроме у онкологических больных.

Из других препаратов опия следует отметить омнопон, который представляет собой смесь нескольких алкалоидов опия, в том числе в него входит папаверин. Вследствие этого омнопон не обладает периферическим спазмогенным действием и даже, наоборот, способен снимать спазмы гладкой мускулатуры. Противопоказания и побочные эффекты те же, что и у морфина.

В природе кодеин в небольшом количестве содержится в опии. Содержание кодеина в опии невелико (0.2-2%), поэтому кодеин получают полусинтетическим путем из морфина. Кодеин применяется в медицине в виде основания и виде фосфата. По характеру действия он близок к морфину, но болеутоляющие свойства выражены слабее. Считают, что болеутоляющие свойства кодеина обусловлены тем, что в процессе метаболизма кодеина в организме образуется морфин. У кодеина сильно выражена способность уменьшать возбудимость кашлевого центра. Применяют кодеин главным образом для успокоения кашля. В сочетании с ненаркотическими анальгетиками (анальгин, парацетамол), кофеином, фенобарбиталом применяется при головных болях, невралгиях в составе комбинированных препаратов. Входит в состав микстуры Бехтерева, применяемой в качестве успокаивающего средства.

Кодеин и кодеина фосфат входят в состав комбинированных таблетированных препаратов: «Пенталгин»,«Седалгин»,«Солпадеин» и др.

Этилморфин, как и кодеин, является полусинтетическим препаратом. Этилморфин не содержится в природных объектах, в промышленности получается путем этилирования морфина. В медицине этилморфин применяется в виде гидрохлорида. По общему действию на организм этилморфин близок к кодеину. Особенностью фармакологического эффекта этилморфина является его способность вызывать гиперемию конъюнктивы с последующим ее отеком и местной анестезией. Этот факт позволяет использовать этилморфин в офтальмологической практике.

Применяют этилморфина гидрохлорид внутрь для успокоения кашля при хронических бронхитах, туберкулезе легких и т.д., а также как болеутоляющее средство. Иногда этилморфина гидрохлорид применяется в офтальмологической практике -- препарат действует успокаивающе на глаза при кератите, инфильтрате роговой оболочки и др. заболеваниях глаз.

Производные морфинана. В качестве болеутоляющих средств в медицине используются также и другие, современные, производные морфинана. От морфина они отличаются главным образом тем, что оказывают свое терапевтическое действие в значительно меньших дозах, и, соответственно, меньше проявляют побочные эффекты: угнетение дыхания, тошноту, рвоту и др.

Препараты данной группы синтетические, получены путем химического видоизменения молекулы морфина, поэтому они проявляют своеобразное действие: являются одновременно и агонистами и антагонистами опиатных рецепторов. Вследствие этого риск возникновения зависимости к этим препаратам значительно ниже, чем при применении морфина. К препаратам этой группы относятся: Налорфин,Пентазоцин, Лексир, Фортрал, Нальбуфин, Бупренорфин, Буторфанол, Морадол.

Производные пиперидина. Идея создания наркотических анальгетиков, производных пиперидола, возникла в результате исследования химического строения фенантренизохинолиновой структуры морфина и других алкалоидов, содержащихся в опии. К производным пиперидина относятся: Промедол, Фентанил.

Из наркотических анальгетиков синтетического происхождения наиболее часто используется промедол. Он уступает морфину по анальгетическому действию, но не обладает спазмогенным действием. Особенностью препарата является его действие на беременную матку - он способствует установлению правильных ритмических сокращений матки и ускоряет родоразрешение. Промедол является препаратом выбора для обезболивания родов, хотя нужно помнить, что он способен в определенной степени угнетать дыхательный центр плода, хотя и меньше, чем морфин.

Другой синтетический препарат из этой группы - фентанил, является одним из наиболее сильных анальгетиков, но обладает малой продолжительностью эффекта (до 30 мин). Его анальгетическая активность превосходит морфин приблизительно в 200 раз. Фентанил часто используют вместе с нейролептиком дроперидолом для достижения особого вида общего обезболивания, называемого нейролептанальгезией. При этом у больного анальгезия сопровождается сохранением сознания, но отсутствием чувства страха и беспокойства, развитием безразличия к хирургическому вмешательству. Используют для кратковременных хирургических вмешательств.

Производные циклогексана - довольно молодая группа наркотических анальгетиков, успевшая, однако, зарекомендовать себя с лучшей стороны. Препараты этой группы являются агонистами-антагонистами опиатных рецепторов, что снижает риск возникновения зависимости и привыкания. К препаратам этой группы относятся: Трамадол, Трамал,Тилидин, Валорон.

Трамадол по химической структуре несколько напоминает промедол.

В медицине трамадол используется в виде гидрохлорида. Он обладает сильной анальгетической активностью, уступая, однако, по активности морфину приблизительно в 10 раз. Препарат хорошо переносится, не вызывая в обычных дозах выраженного угнетения дыхания и существенно не влияет на кровообращение и ЖКТ. Применяется при сильных острых и хронических болях: в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных и т.п. Является одним из самых доступных препаратов наркотических анальгетиков.

Производные дифенилэтоксиуксусной кислоты. Наркотические анальгетики, не содержащие циклогексанового или пиперидинового кольца были открыты в 40 годах XX века и широко использовались как дешевые заменители морфина (в военное время). В настоящее время препараты данной группы (метадон, декстроморамид) исключены из Госреестра. Исключение составляет лишь эстоцин, препарат, сочетающий в себе свойства наркотических анальгетиков и м-холиноблокаторов.

Эстоцин -- синтетический наркотический анальгетик. По химическому строению имеет сходство с рядом м-холиноблокаторов. По анальгетическому эффекту эстоцин значительно слабее морфина и промедола, но меньше угнетает дыхание, не повышает тонуса блуждающего нерва; оказывает умеренное спазмолитическое и холинолитическое действие, уменьшает спазмы кишечника и бронхов. Используется эстоцин при болях, связанных со спазмами гладкой мускулатуры, в предоперационном и послеоперационном периодах, при небольших травмах, для обезболивания родов.

2. Характеристика современных анальгетиков-антипиретиков

2.1 Анальгетики-антипиретики, зарегистрированные на территории РФ

На основе данных Государственного реестра лекарственных средств ниже представлен ассортимент лекарственных препаратов группы анальгетиков-антипиретиков, зарегистрированных на территории РФ.

Данные препараты разделены на фармакологические группы и подгруппы в соответствии с анатомо-терапевтическо-химической классификацией (АТХ).

Таблица №1. АТХ классификация анальгетиков-антипиретиков

Количество торговых наименований, производителей и лекарственных форм каждого препарата. представлены в приложении №1.

Согласно полученным данным на территории РФ зарегистрировано:

5 МНН лекарственных средств из группы анальгетиков-антипиретиков и 40 их различных комбинаций;

100 торговых наименований всех анальгетиков-антипиретиков;

179 лекарственных препаратов с учетом всех форм выпуска. Препараты данной группы представлены в следующих лекарственных формах: таблетки, таблетки шипучие, , таблетки пролонгированного действия, капсулы, сиропы, гранулы для приготовления раствора для приема внутрь, растворы для инъекций, суппозитории ректальные.

Таблица №2. Структура ассортимента анальгетиков-антипиретиков, зарегистрированных на территории РФ.

2.1 Анализ ассортимента анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях

Таблица 2. Ассортиментный перечень анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях

Вывод: лидирующими препаратами из группы анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях являются: парацетамол, а также комбинированные препараты парацетамола, метамизола натрия и ацетилсалициловой кислоты. Большую долю анальгетиков-антипиретиков составляют импортные препараты. 78% лекарственных препаратов группы анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях являются «аналогами» оригинальных препаратов.

Заключение

1. Анальгетики - это лекарственные средства, обладающие специфической способностью ослаблять или устранять чувство боли, т.е. средства, доминирующим эффектом которых является анальгезия.

Анальгетики делятся на две большие группы наркотические и ненаркотические.

Для наркотических анальгетиков характерна сильная анальгезирующая активность, обеспечивающая возможность их использования в качестве высокоэффективных болеутоляющих средств в различных областях медицины, особенно при травмах и заболеваниях, сопровождающихся выраженным болевым синдромом.

Ненаркотические анальгетики - группа лекарственных средств, наиболее часто применяемых для снятия боли.

В отличие от наркотических анальгетиков при использовании данной группы анальгетиков не возникают привыкание и лекарственная зависимость, они не влияют на основные функции центральной нервной системы в период бодрствования (не вызывают сонливости, эйфории, заторможенности, не снижают реакций на внешние раздражители и т.п.).

Поэтому ненаркотические анальгетики находят самое широкое применение при головной и зубной боли, невралгиях, миалгиях, миозитах и многих других заболеваниях, сопровождающихся болевыми ощущениями.

В государственном реестре лекарственных средств представлены: 5 МНН ЛС из группы анальгетиков-антипиретиков и 40 их различных комбинаций; 100 торговых наименований анальгетиков-антипиретиков. По этим данным видно, что на территории РФ зарегистрировано большое количество препаратов данной группы.

Это связано с широким применением данных препаратов в медицинской практике при различных заболеваниях. Лидирующие препараты: парацетамол, а также комбинированные препараты парацетамола, метамизола натрия и ацетилсалициловой кислоты. Значительную долю анальгетиков-антипиретиков в аптечных организациях составляют импортные препараты. Большая часть препаратов являются дженериками.

Список литературы

1. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. №61 «Об обращении лекарственных средств».

2. Федеральный закон № 323-ФЗ «Об охране здоровья граждан» [Электронный ресурс].

3. Приказ Минздрава РФ от 21.10.1997 №309 «Об утверждении инструкции по санитарному режиму аптечных организаций». [Электронный ресурс].

4. Государственная фармакопея РФ. - ГФ XIII, 2015, ФМЭБ,

5. Насонов Ю.А. Нестероидные противовоспалительные прперататы / - М.: Медицина, 2014г..

6. Харкевич Д.А.. Фармакология. М.: Гэотар-Мед, 2010.

7. Машковский М.Д. Лекарственные средства.- 16 - изд. Перераб.,испр. И доп.- М.: Новая волна Издатель Умеренков.2014.- 1216с.

8. Справочник Видаль Лекарственные препараты в России. Справочник.М.:Видаль Рус,2015г.1480с.

9. Противовоспалительный эффект. НПВС Электронный ресурс.

10. Анальгезирующий эффект Электронный ресурс.

11. Жаропонижающий эффект. [Электронный ресурс].

13.Парацетамол как жаропонижающее средство [Электронный ресурс]

Приложения

Приложение №1

Ассортимент анальгетиков-антипиретиков, зарегистрированных на территории РФ.

Подобные документы

Свойства и механизм действия ненаркотических анальгетиков. Классификация и номенклатура анальгетиков-антипиретиков, нестероидных противовоспалительных средств. Фармакологическая характеристика анальгина, парацетамола, баралгина, ацетилсалициловой кислоты.

лекция , добавлен 14.01.2013


Начало многовековой истории наркотических анальгетиков с опия - высушенного млечного сока мака снотворного. Физиологические функции эндогенных пептидов и опиоидных рецепторов. Лекарственные препараты, в состав которых входят ненаркотические анальгетики.

презентация , добавлен 10.11.2015


Применение неопиоидных препаратов центрального действия с анальгетической активностью. Противокашлевые средства. Использование в медицине обезболивающих лечебных средств резорбтивного действия и наркотических анальгетиков. Лечение отравления морфином.

презентация , добавлен 31.10.2014


Основные эффекты ненаркотических анальгетиков. Исследование их классификации по химической структуре. Причины боли. Пути введения в организм и лекарственные формы. Время приема, побочные эффекты и противопоказания. Взаимодействие с другими препаратами.

презентация , добавлен 03.03.2017


Ассортимент современных безрецептурных препаратов анальгезирующего, жаропонижающего и противовоспалительного действия. Особенности применения и правила дозировки аспирина, парацетамола, анальгина, ибупрофена. Действие кофеина в комбинации с анальгетиками.

доклад , добавлен 28.09.2013


Понятие антибиотикопрофилактики в хирургии. Применение анальгетиков в послеоперационном периоде. Изучение внутрибольничной микробиологической обстановки. Характеристика групп антибиотиков и препаратов анальгетиков, применяющихся в хирургическом отделении.

курсовая работа , добавлен 15.02.2010


Исследование клинических проявлений, причин, механизмов возникновения боли. Изучение принципов её профилактики и лечения. Принципы оценки боли. Основные причины острого болевого синдрома. Классификация хирургических вмешательств по степени травматичности.

презентация , добавлен 09.08.2013


История открытия, фармакология и химия анальгина - главного препарата в группе ненаркотических анальгетиков - препаратов, способных уменьшать боль без влияния на психику. Показания, противопоказания, способ применения. Определение подлинности анальгина.

курсовая работа , добавлен 30.11.2014


Использование наркотических анальгетиков в акушерской практике. Неингаляционные и ингаляционные методы анальгезии, регионарное обезболивание. Показания к применению меперидина (промедола) и фентанила (сублимаза). Эпидуральная и спинальная анестезия.

презентация , добавлен 19.03.2011


Описание боли как физиологического механизма. Определение степени вовлечения различных отделов нервной системы в формирование болевого ощущения. Применение опиатов, нестероидных противовоспалительных препаратов, простых и комбинированных анальгетиков.

Для цитирования: Табеева Г.Р. Непростые простые анальгетики, или о чем надо помнить при выборе анальгетика // РМЖ. 2013. №10. С. 470

Болевые синдромы занимают ведущее место среди самых частых проблем, с которыми сталкивается практически каждый человек. Независимо от типа, локализации боли, острая она или хроническая, для каждого наиболее простым и доступным, а, соответственно, и самым распространенным способом борьбы с нею является использование анальгетиков. По данным различных исследований, потребление этих лекарственных средств неуклонно растет как в России, так и за рубежом и происходит это в основном за счет средств безрецептурного отпуска (БР) («over-the-counter», ОТС).
Как мы лечим боль сами
В современных условиях человек, страдающий транзиторной болью, все чаще прибегает к самолечению (самомедикации), что связано в значительной степени с распространением знаний и осведомленности населения о наиболее частых формах боли и методах ее лечения. Самолечение, распространенное повсеместно, имеет много преимуществ, в частности экономию времени на посещении врачей, позволяет снизить нагрузки на медицинскую помощь в условиях, когда заболевание или преходящее расстройство не рассматривается как достаточно серьезное и пациент в значительной степени может самостоятельно контролировать свое состояние. Большинство современных БР средств отвечают всем возможным требованиям потребителя, находящегося в условиях занятости, ведущего активный образ жизни . Эти лекарства могут использоваться в любое время в любом месте, и их принято покупать впрок и иметь при себе «на всякий случай». Несомненно, самолечение позволяет облегчить доступ к медицинским средствам и снизить бремя стоимости медицинских услуг. В связи с этим начиная с 1970-х гг. во многих странах большая часть лекарственных препаратов, в том числе с анальгетическими свойствами, были реклассифицированы из статуса рецептурных в класс безрецептурных (БР) средств .
В условиях нарастания тенденции к самоназначению лекарственных средств часто пациенты, самостоятельно использующие рецептурные препараты, не обеспечиваются необходимой информацией о порядке их применения (дозы, кратность и длительность применения), наличии противопоказаний и особых указаний, совместимости с другими лекарственными средствами и продуктами нелекарственного назначения. Как правило, лица, принимающие лекарственные средства самостоятельно, не находятся под медицинским наблюдением, и у них не проводится оценка возможных побочных эффектов и осложнений. Кроме того, пациенты могут быть не осведомлены об особенностях применения лекарственных средств при беременности, лактации, у пожилых лиц и детей, при приеме алкоголя, при вождении транспортного средства, о влиянии препаратов на способность выполнять ту или иную работу.
Традиционно лекарственные средства подразделяются на две категории - рецептурные и безрецептурные (ОТС). Между тем в действительности в странах с ограниченным ресурсом и доступом к медицинской помощи существует распространенная практика продажи рецептурных препаратов без врачебных рецептов. Эти тенденции привели к тому, что во многих странах продажи средств рецептурного отпуска значительно превышают продажи собственно БР медикаментов. Об этом свидетельствуют данные исследования паттернов самолечения, проведенного в 6 латиноамериканских странах . Было проведено интервьюирование 8597 покупателей 242 аптек с помощью структурированного опросника после того, как они купили лекарственное средство без рецепта или рекомендации фармацевта или консультанта аптеки. Из 10 569 приобретенных фармацевтических продуктов 39% были комбинированными препаратами с фиксированными дозами ингредиентов, а 19% содержали 3 и более активных ингредиента. Анальгетики (16,8%) были самой часто приобретаемой группой лекарственных средств, за которыми следовали антибиотики (7,4%), противовоспалительные и противоревматические продукты (5,9%) и витамины (5,1%). При этом только 34% приобретенных продуктов имели официальный статус БР средств. Это исследование показало, что относительно высокий процент приобретения лекарств без медицинского рецепта является отражением недостаточной доступности медицинской помощи.
Чем мы лечим боль:
простые анальгетики
В спектре наиболее часто приобретаемых ОТС-продуктов лидирующее положение занимают БР анальгетики. Между тем значительный рост потребления безрецептурных анальгетиков без контроля врача может стать причиной увеличения частоты тяжелых нежелательных эффектов вследствие того, что эти препараты могут вызывать осложнения даже при их использовании в рекомендованных дозах. С приемом БР анальгетиков связывают такие часто встречающиеся осложнения, как гастропатии и желудочно-кишечные кровотечения, хроническая почечная недостаточность, поражения печени и гематологические нарушения. Между тем структура потребления безрецептурных анальгетиков в разных странах существенно различается. Так, если в большинстве стран основное место (около 40%) занимают парацетамолсодержащие анальгетики, то в РФ на лидирующей позиции находится метамизол и его многочисленные комбинации , применение которых во многих развитых странах запрещено или принципиально ограничено рамками узких показаний из-за высокого риска развития агранулоцитоза и тромбоцитопении.
В период с 1998 по 2004 г. проводился анализ потребления анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта в Российской Федерации, и одновременно анализ частоты отравлений безрецептурными анальгетиками . Было выявлено, что среди наиболее распространенных БР анальгетиков в 1996 г. наиболее часто использовался метамизол и метамизолсодержащие препараты, доля которых составила около 50%, и этот уровень остается стабильно высоким (в 1997 - 46%, в 1998 г. - 47%). Анализ причин острых отравлений лекарственными препаратами показал, что в 69% случаев препараты принимались с суицидальной целью, в 9,2% - с целью получить наркотический эффект. Наиболее частой причиной отравлений, потребовавших госпитализации, был метамизол, что составило 44,9% всех случаев .
Самостоятельное использование БР анальгетиков является весьма распространенной практикой при самых разных формах болевых синдромов: при головной и скелетно-мышечной, зубной, менструальной, суставной и других видах боли. Это характерно также для пациентов с хронической болью . Так, было опрошено 1205 посетителей аптек, которые приобретали средства для облегчения головной боли. 44% опрошенных (n=528) не имели врачебного диагноза головной боли, а 24% (n=292) хронически злоупотребляли лекарствами, чаще всего комбинированными (n=166) или простыми анальгетиками (n=130) . В другом исследовании с целью выяснения распространенности практики самолечения был проведен опрос 419 пациентов с жалобами на мышечно-скелетные боли . Согласно отчетам, 65% пациентов ответили, что принимали лекарственные препараты самостоятельно без консультации врача. Среди лекарственных средств наиболее часто использовались метамизол, пироксикам и ацетилсалициловая кислота (АСК).
Болевой синдром остается наиболее частой причиной обращения больных за неотложной медицинской помощью. Жалобы на боли различной локализации являются причиной 52% всех обращений за неотложной помощью . По данным Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи, в России за последние годы количество вызовов бригад скорой медицинской помощи по поводу острых и хронических болевых синдромов возросло почти на 25% . При этом в практике неотложной помощи использование БР анальгетиков является весьма распространенным . В России обезболивание на догоспитальном этапе традиционно проводят метамизолом натрия. По статистике на 1000 вызовов бригад СМП расходуется 3-5 л этого препарата . В то же время во всем мире ведется дискуссия по поводу безопасности применения метамизола натрия: так, в ряде стран ограничена его продажа или запрещено применение в связи с высоким риском развития побочных эффектов . Между тем оправданность такого частого использования метамизола является сомнительной, учитывая, что сравнительный анализ эффективности обезболивания метамизолом демонстрирует данные не в его пользу.
Например, проведено исследование 1011 больных, обратившихся за неотложной помощью по поводу острого болевого синдрома . Из них 553 (54,7%) пациента обратились в связи со скелетно-мышечной болью, 244 (24,1%) - по поводу травмы, 214 (21,2%) - с почечной коликой. Анализировались группы пациентов, которым для купирования боли на догоспитальном этапе применяли метамизол натрия, ревалгин, диклофенак натрия, лорноксикам и кеторолак. В целом сопоставление обезболивающей активности анальгетиков при купировании всех форм болевых синдромов продемонстрировало низкую эффективность и безопасность традиционно применяемого метамизола натрия. Метамизол по этому показателю достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам (ревалгин, диклофенак, кеторолак и лорноксикам), которые значимо не отличались друг от друга. Количество повторных вызовов для купирования болевых синдромов при использовании метамизола натрия почти в 1,5 раза превышало этот показатель в группах, которым применяли другие анальгетики. При оценке безопасности применения обезболивающих средств установлено, что наибольшее количество побочных эффектов отмечено после использования метамизола натрия. При сравнительном клинико-фармакоэкономическом анализе различных способов обезболивания на догоспитальном этапе показано, что однократное обезболивание метамизолом наиболее дешево, однако значительное количество повторных вызовов и необходимость дополнительного обезболивания, наличие побочных эффектов после его применения в целом приводят к увеличению затрат на лечение .
Схожие данные получены в результате исследования, проведенного в Бразилии в течение 2005 г. с целью анализа подходов к лечению пациентов с первичными головными болями в отделении неотложной помощи клинического госпиталя университета Uberlandia . Изучение 1400 медицинских карт пациентов, обратившихся за неотложной помощью, показало, что наиболее часто используемыми препаратами были простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые назначались 66,7% пациентов с мигренью и 46,1% - с головной болью напряжения (ГБН). Среди наиболее часто используемых лекарственных средств для лечения головной боли при мигрени были метамизол, который назначался 74,5% пациентов, теноксикам (31,8%), диазепам (20,9%), диметилгидрат (10,9%) и метоклопрамид (9,9%). Также отмечалось частое использование комбинированных анальгетиков. Так, для лечения мигрени наиболее частыми были сочетание метамизола и теноксикама (13,2%), метамизола и метоклопрамида (11,3%) и метамизола с трамадолом и пропоксифеном (6%). Наиболее часто используемыми анальгетиками для лечения возможной ГБН были метамизол (75,6%), диазепам (34,1%), теноксикам (31,7%). Наиболее часто используемыми комбинациями для купирования ГБН являлись метамизол с диазепамом (9,7%), метамизол с теноксикамом и диазепамом (9,7%), метамизол с теноксикамом (4,8%) и метамизол с теноксикамом и трамадолом (4,8%). Таким образом, в целом с учетом применения комбинаций частота использования метамизола составила 80,8% .
Причина столь частого применения метамизола и метамизолсодержащих анальгетиков в разных сферах медицинской помощи, и особенно с целью самолечения, имеет много причин. Это связано прежде всего с доступностью и широкой представленностью этого класса препаратов. В настоящее время в России зарегистрировано свыше 1500 различных лекарственных форм анальгетиков и НПВП . Общий объем продаж БР анальгетиков в РФ составил в 2009 г. 1552,5 млн евро, в 2010 г. - 1861,5 млн евро, а в 2011 г. - 1950,1 млн евро , что существенно превышает эти показатели в других странах. При этом следует иметь в виду тот факт, что в большинстве стран среди наиболее распространенных анальгетиков доминируют препараты с минимальной токсичностью, тогда как в РФ и еще нескольких странах лидирующее положение занимает метамизол и различные комбинированные препараты на его основе. Метамизол и метамизолсодержащие препараты производятся на 32 заводах России. В России в течение многих лет метамизол является основным анальгетиком, который, согласно опросам врачей, приобретают до 79% покупателей .
Метамизол: история болезни
Внедрение в клиническую практику синтетических анальгетиков началось в конце ХIХ в. Их появление связано с открытием в Германии Людвигом Кнорром антипирина, который, по сути, является предшественником самых известных и наиболее широко используемых анальгетиков: АСК, ацетаминофена (парацетамола) и метамизола. В клиническую практику метамизол был впервые внедрен в Германии в 1922 г. Большим преимуществом метамизола в отличие от АСК и парацетамола является свойство растворимости, что позволяет широко использовать его в парентеральной форме - внутримышечно, подкожно и внутривенно. Благодаря этому метамизол был первым ненаркотическим анальгетиком, который в течение многих лет использовали в целях экстренного лечения боли и лихорадки. По химическому составу метамизол наряду с аминофеназоном, фенилбутазоном и феназоном относится к производным пиразолона. Все пиразолоновые анальгетики обладают выраженными анальгетическими свойствами, оказывают слабое противовоспалительное действие.
Несмотря на длительный период практического использования метамизола, механизмы его действия до конца не понятны. Основные эффекты метамизола связывают с ингибицией циклооксигеназы (ЦОГ) в ЦНС, которая подавляет синтез простагландинов . Относительно механизмов собственно анальгетического действия метамизола обсуждается в том числе возможное его участие в ингибиции изофермента ЦОГ-3 и избирательном торможении синтеза простагландинов в заднем роге спинного мозга . Дополнительным аспектом противоболевого действия может быть спазмолитический эффект метамизола при спастических состояниях мочевых и желчевыводящих путей. Метамизол гидролизируется в желудочно-кишечном тракте до 4-methylaminoantipirine (4-MAA) и абсорбируется в этой форме; его биодоступность составляет более 80%. Печеночные энзимы метаболизируют метамизол до 4-aminoantipirine (AA) и 4-formylaminoantipirine (FAA); а AA в свою очередь ацетилируется в 4-acetylaminoantipirine (AAA). Все метаболиты метамизола демонстрируют биологическую активность, ответственны за его анальгетическое действие и проникают в материнское молоко. Метаболиты связываются с белками плазмы примерно на 60%; 65-70% активных метаболитов выделяется с мочой .
Благодаря высокой анальгетической активности многие годы метамизол являлся весьма популярным безрецептурным лекарственным средством, что привело к его бесконтрольному приему. Около 20% людей для снижения температуры применяют метамизол. Согласно опросам, метамизол приобретают около 50% посетителей аптек, а 80% опрошенных покупают лекарственные препараты на его основе . Метамизол является часто используемым средством и в педиатрической практике. Более 20% педиатров для купирования лихорадки рекомендуют использовать метамизол, при том, что около 70% родителей следуют советам врачей . Чрезмерное потребление метамизола по различным показаниям, между тем, привело к накоплению сообщений о его побочных реакциях и случаях связанных с ним смертельных исходов.
Побочные эффекты, возникающие при приеме метамизола, включают желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота, желудочная боль, диарея), головную боль и головокружение, печеночную и почечную дисфункцию (хронический интерстициальный нефрит с почечным папиллярным некрозом), кожные реакции гиперчувствительности (сыпь, крапивница, эритема, эксфолиативный дерматит и диффузно-токсический некроз кожи), а также экзацербацию бронхиальной астмы и анафилактический шок . Метамизол ингибирует экскрецию воды и натрия, что может вызывать периферические отеки . Кожные реакции, такие как синдром Лайелла и синдром Стивена-Джонсона, встречаются редко, хотя их течение достаточно тяжелое. Описаны псевдоаллергические реакции с характерным воспалением слизистых оболочек у отдельных пациентов, случаи астмы наподобие аспириновой . Наиболее опасными осложнениями являются анафилактический шок и коллаптоидное состояние, в т.ч. и у детей вследствие критического снижения температуры тела. К сожалению, побочные эффекты метамизола натрия в виде развития жизнеугрожающих состояний часто бывают непредсказуемыми.
В соответствии с данными Центра международного мониторинга лекарственных средств ВОЗ, за период между 1978 и 2009 г. было зарегистрировано около 14 500 случаев побочных эффектов, предположительно связанных с метамизолом. Общее число смертельных случаев, связанных с метамизолом, в течение 31 года наблюдения было 832: 354 случая были связаны с пероральным приемом и 194 - с внутривенным применением . Предполагается, что реальные показатели осложнений, обусловленных применением метамизола, существенно выше, поскольку в этих отчетах проанализированы только те случаи, о которых были соответствующие уведомления в мониторинговый центр.
Проблемы безопасности применения метамизола, а также других производных пиразолона в большей степени связаны с гематологическими расстройствами. Начиная с 1970-х гг. нарастает количество сообщений о случаях агранулоцитозов, ассоциированных с применением метамизола .
Метамизолиндуцированный агранулоцитоз
Лекарственные лейкоцитопении и агранулоцитоз отмечаются у 1-10% людей, продолжительно принимающих различные лекарства . Агранулоцитоз лекарственного происхождения встречается с частотой 4,7 случая на 1 млн популяции в год. Существует весьма заметная географическая вариабельность распространенности лекарственно-индуцированных агранулоцитозов, обусловленная предположительно генетическими факторами. В целом с учетом этих различий максимальный показатель частоты метамизолиндуцированного агранулоцитоза составляет 5/1 млн населения (по сравнению с 0,25 случаев, не связанных с лекарственными средствами) .
В целом агранулоцитоз - весьма тяжелое осложнение с летальным исходом у 10-30% больных . В 2,4% случаев гематологические расстройства протекают бессимптомно и обнаруживаются случайно. Но в большинстве случаев через 8-15 дней применения препарата появляются лихорадка, озноб, развивается септицемия, шок. Зависимость между клинической выраженностью заболевания и дозировкой лекарства наблюдается не всегда. В некоторых случаях препарат может в минимальных количествах вызывать агранулоцитоз, причем независимо от интервалов, с которыми его принимают. Клинические симптомы часто рецидивируют при каждом очередном приеме лекарства. Между тем известно, что миелотоксический эффект метамизола может проявиться даже после однократного приема препарата.
Механизмы развития метамизолиндуцированного агранулоцитоза до конца не ясны, не выявлены также и факторы риска этого повреждения. По механизму развития выделяют агранулоцитозы иммуноаллергического и токсического генеза. Связанные с метамизолом случаи скорее обусловлены иммуноаллергическими реакциями , когда его метаболиты, вступая в связь с некоторыми белками, играют роль антигенов и индуцируют образование антител, следствием чего является повреждение нейтрофилов и прогениторных клеток в костном мозге и угнетение кроветворения . Метамизолиндуцированный агранулоцитоз - это реакция гиперчувствительности, которая, однажды возникнув, становится независимой от дозы используемого лекарства . В костном мозге увеличивается число миелобластов, промиелоцитов и молодых миелоцитов. В крови снижается, вплоть до исчезновения, число гранулоцитов. Содержание лимфоцитов в начальной фазе несколько уменьшается, затем увеличивается.
Клинические симптомы обычно возникают через несколько часов после приема препарата и проявляются лихорадкой, бледностью кожных покровов, тахикардией, ознобом, а также резкой астенией, головной болью, мышечными болями, тошнотой, коллапсом. В дальнейшем может развиться некроз слизистых оболочек полости рта, мягкого неба, десен. При неблагоприятном течении развиваются септицемия и септический шок, который и является основной причиной смерти больных с агранулоцитозом. Лекарственно-индуцированные агранулоцитозы могут проявляться и в более легкой форме с неопределенными жалобами на слабость, утомляемость и головную боль. Предполагается, что многие случаи агранулоцитозов протекают бессимптомно.
Диагностика лекарственно-индуцированного агранулоцитоза основывается на появлении характерной клинической картины и гематологических изменений в четкой связи с приемом лекарственного средства, а также на регрессе этих расстройств после отмены препарата. Предполагается, что иммуноаллергический механизм связанного с пиразолонами агранулоцитоза генетически детерминирован и связан с генетическими особенностями фармакокинетики. Поэтому вероятность, степень и типы побочных реакций весьма различаются. Кратковременное применение пиразолоновых производных часто не приводит к развитию существенных побочных эффектов. Однако при повторном приеме риск появления побочных эффектов анальгетика возрастает многократно.
Метамизол:
запретить нельзя применять
Длительный опыт применения метамизола в клинической практике ставит много вопросов относительно безопасности его использования. Риск развития лекарственно-индуцированных агранулоцитозов при применении метамизола является достаточно высоким, а летальность вследствие их развития достигает 10-30%, что требует ограничений их использования в клинической практике. Эти выводы были сделаны на основании результатов широкомасштабного исследования IAAAS (International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study), проведенного в Израиле и 7 европейских странах, которое включало популяцию из 22 млн человек . Анализировались зарегистрированные случаи агранулоцитоза и апластической анемии за 6-летний период (1980-1986). Рассматривались только зарегистрированные случаи, требующие госпитализации больных, у которых верификация агранулоцитоза осуществлялась на основании жестких лабораторных критериев и данных биопсии костного мозга. Анальгетикоиндуцированные случаи агранулоцитозов наиболее часто были ассоциированы с приемом метамизола, индометацина, бутазона (фенилбутазон, оксифенбутазон). Абсолютный риск развития этого гематологического осложнения при приеме метамизола составил 1,1 случай на 1 млн человек в нед., что наблюдалось в 23,7 раз чаще по сравнению с теми случаями, когда метамизол не использовался . Следует признать, что реальный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола существенно выше, поскольку результаты исследования включали только документированные случаи нарушения кроветворения. Результаты этого крупного международного исследования продемонстрировали очевидную связь случаев развития агранулоцитоза с приемом метамизола .
Это послужило поводом к запрету применения метамизола в целом ряде стран. К настоящему времени более чем в 30 странах метамизол натрия либо полностью выведен с фармацевтического рынка, либо его применение строго лимитировано. Среди этих стран — США, Великобритания, Дания, Италия, Германия, Австралия, Нидерланды, Малайзия, Пакистан, Гана, Бахрейн, Ирландия, Сингапур, Венесуэла, Непал и др. В то же время во многих странах, например Испании, Мексике, Индии, Египте, Бразилии, Польше, России, Турции, Болгарии, метамизол (обычно в форме ОТС-продукта) широко используется .
Миелотоксичность метамизола дискутируется уже многие годы. Несмотря на очевидные данные, указывающие на связь гематологических нарушений с приемом метамизола и метамизолсодержащих лекарственных продуктов, периодически появляются работы, показывающие, что частота случаев агранулоцитоза не столь высока . Так, исследование, проведенное K. Hedenmalm и О. Spigset в Швеции, выявило 1 случай агранулоцитоза на 1431 назначение метамизола . L. Ibanez и соавт. обнаружили, что в Испании общий риск агранулоцитоза, обусловленный приемом метамизола в обычных дозах и короткими курсами, чрезвычайно низок и составил 0,56 случаев на 1000 человек в год . Между тем авторы отметили, что в случаях длительного приема (более 10 дней) риск фатального агранулоцитоза увеличивается в 20 раз .
Исследования, проведенные в Швеции в разные годы, очевидно показывают эволюцию взглядов на безопасность применения метамизола в клинической практике. Так, на основании данных различных исследований в Швеции метамизол был запрещен в 1974 г. и вновь внедрен в 1999 г. после исследований, осуществленных M. Backstrom и соавт. , доказавших 10 случаев агранулоцитоза в течение 3 лет использования метамизола и оценивших риск метамизолиндуцированного агранулоцитоза как 1/31 тыс. человек среди стационарных больных и 1/1400 человек - амбулаторных. Метамизол был зарегистрирован для применения по ограниченным показаниям: кратковременное контролирование острой умеренной или тяжелой боли, возникающей при повреждении тканей, например вследствие хирургических вмешательств или почечной колики. Однако после повторного разрешения метамизола в Швеции стало нарастать количество сообщений о развитии агранулоцитоза при использовании метамизола, в т.ч. при приеме препарата внутрь. На основании данных, что ассоциированный с метамизолом агранулоцитоз составил 1/1439 человек и всего в стране зарегистрировано 52 случая серьезных поражений крови под влиянием метамизола, 15 из которых имели летальный исход, метамизол был повторно отозван с фармацевтического рынка Швеции.
Метамизол на российском рынке
Метамизол натрия относится к числу препаратов, которые достаточно широко применяются в отечественной лечебной практике. В начале 2000-х гг. россияне ежегодно потребляли больше 530 тонн метамизола в таблетках и получали еще 50 тонн в виде уколов - примерно по 7 таблеток и 0,3 ампулы на человека . На Российском фармацевтическом рынке существует большое число лекарственных форм, содержащих метамизол. Метамизол входит в состав следующих препаратов: андипал, анапирин, баралгин, максиган, минальган, пенталгин Н, спазган, спазвин, спазмаган, спазмалгин, спазмалгон, темпалгин, триган, пенталгин и др. Примечательным является тот факт, что риск серьезных побочных эффектов при использовании комбинированных препаратов, содержащих метамизол, выше, чем при приеме «чистого» метамизола . Специальных исследований безопасности метамизола в России не проводилось, однако результаты анализа сообщений о нежелательных побочных реакциях (НПР) на метамизол натрия позволяют косвенно судить об их частоте и тяжести . За период с 2008 по 2009 г. в России было зарегистрировано 50 сообщений о НПР при применении метамизола: в 42 случаях выявлено развитие серьезных НПР, в 16 случаях они явились причиной госпитализации, в 2-х случаях осложнение закончилось летальным исходом. Зарегистрированы НПР при всех формах применения препарата, как в виде монотерапии, так и при применении его в сочетании с другими препаратами. Анализ этих данных показывает, что во многих случаях препарат назначался в дозах, превышающих рекомендуемые, или не учитывались последствия возможного взаимодействия одновременно назначаемых препаратов. Это свидетельствует о том, что данные НПР были предсказуемы и предотвратимы .
Очевидно, что количество зарегистрированных случаев чрезвычайно мало и несопоставимо с высокой частотой использования метамизола и метамизолсодержащих препаратов в повседневной жизни. К сожалению, в России не работает система оповещения и регистрации побочных эффектов лекарственных средств, что делает крайне сложным анализ реальных показателей осложнений применения препаратов, в частности метамизола. Учитывая, что метамизол и сегодня остается одним из самых часто используемых БР средств и принимая во внимание тот факт, что имеются единичные сведения о высокой потенциальной опасности его серьезных побочных эффектов, следует подвергнуть тщательной оценке необходимость его использования и выработать рекомендации по ограничению его применения.
Как правильно использовать ОТС-анальгетики: правила хорошего тона
На сегодняшний день самым быстрым, эффективным и доступным способом облегчения боли остается применение так называемых простых анальгетиков. Миллионы людей в мире принимают БР анальгетики каждый день. При правильном выборе анальгетика и адекватном способе применения обеспечивается быстрое, полное и одновременное безопасное купирование болевого синдрома. Сегодня на полках аптек присутствует большой ассортимент простых анальгетиков, что ставит остро вопрос: как выбрать и как принимать лекарство правильно, чтобы получить максимальное облегчение боли при том, что будут исключены нежелательные побочные эффекты.
Для решения этой задачи следует повысить осведомленность пациентов о потенциальных рисках, связанных с самолечением анальгетиками. Необходимо обеспечить потребителей соответствующей независимой информацией, а также рекомендациями и инструкциями по правильному применению препарата. Следует иметь в виду, что не существует абсолютно безопасного анальгетика, оптимальным считается подход, позволяющий максимально снизить риск осложнений.
Для достижения такой цели существует несколько общих правил, доказавших свою целесообразность. Прежде всего, необходимо рекомендовать пациентам всегда читать инструкции даже к препаратам безрецептурного отпуска. Инструкция должна содержать обязательную информацию о входящих в состав анальгетика ингредиентах. Недопустим прием двух различных продуктов с одним и тем же активным ингредиентом. В аптеках продается множество комбинированных продуктов, которые содержат одинаковые активные вещества. Например, если пациент принимает анальгетик и заболевает гриппом, высока вероятность, что выбираемое средство от простуды и гриппа может содержать то активное вещество, что и принимаемый анальгетик. Покупая различные по наименованиям лекарственные продукты, покупатель может быть не осведомлен, что различные лекарства даже с разными показаниями могут содержать одни и те же компоненты. Важно информировать пациента о возможных лекарственных взаимодействиях. Так, хорошо известно, что при одновременном применении метамизола с анальгетиками-антипиретиками, с НПВП возможно взаимное усиление токсических эффектов. При одновременном его применении с непрямыми антикоагулянтами, пероральными гипогликемическими препаратами, индометацином усиливается активность последних. При одновременном применении с индукторами микросомальных ферментов печени возможно уменьшение эффективности метамизола натрия. Сочетанное применение метамизола с седативными средствами, анксиолитиками усиливает его анальгезирующее действие; а одновременный его прием с трициклическими антидепрессантами, пероральными контрацептивами, аллопуринолом нарушает метаболизм метамизола натрия и повышается его токсичность. Метамизол усиливает эффекты этанола, одновременное применение его с хлорпромазином или другими производными фенотиазина может привести к развитию выраженной гипертермии. Рентгеноконтрастные средства, коллоидные кровезаменители и пенициллин не должны применяться во время лечения метамизолом .
Важнейшим аспектом терапии болевого синдрома метамизолом является длительность его применения. По-видимому, оправданным является ограничение его использования в течение 7 дней, поскольку случаи метамизолиндуцированных агранулоцитозов выявляются в основном при более длительном его использовании. Тем более неоправданно его применение в случаях хронической боли. Эта практика имеет много негативных последствий. Например, в российской практике при частых головных болях метамизол и препараты на его основе являются самой распространенной причиной появления абузусной (лекарственно-индуцированной) головной боли, которая развивается при применении 10 и более таблеток в месяц . Все эти ограничения ставят под сомнение целесообразность его частого и бесконтрольного использования. Метамизол не отвечает современным требованиям безопасного лечения острой боли. Его применение должно быть ограничено лишь теми случаями, когда использование более безопасных препаратов неэффективно либо по тем или иным причинам невозможно. s

Литература
1. Астахова А.В. Агранулоцитоз и нейтропения лекарственного происхождения // Безопасность лекарств. 2000. № 1. С. 5-9.
2. Астахова А.В., Торопова И.А., Серикова М.А. Анализ сообщений о НПР на метамизол натрия (анальгин, дипирон), поступивших в центр. Информация из ЦЭБЛС // Безопасность лекарств и фармаконадзор. 2011. № 1. С. 26-29.
3. Верткин А. Л. Скорая медицинская помощь. - M.: Гэотар-медиа, 2003. 368 с.
4. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Сравнительная эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов на догоспитальном этапе // Лечащий врач. 2004. № 7. С. 35-37.
5. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. - М.: Медицина, 2003. 544 с.
6. Ивашкин В.Т., Фисенко В.П., Шептулин А.А., Макарьянц М.Л. Актуальные вопросы безопасности ненаркотических анальгетиков // Клин. фармакология и терапия. 1999. № 8 (5). С. 51-54.
7. Карпов О.И., Зайцев А.А. Безопасное лечение боли в амбулаторных условиях: выбор препарата // Лечащий врач. 2003. № 10.
8. Лекарственная болезнь (поражения, вызванные применением фармакотерапевтических средств в лечебных дозах) / Под ред. Г. Маждракова, П. Попхристова. - София: Медицина и физкультура, 1967. 622 с.
9. Макарьянц М.Л. Принципы клинической оценки эффективности и безопасности анальгетиков, разрешенных к отпуску без рецепта, у пациентов с высоким риском осложнений: автореферат дисс. докт. мед. наук. - Иваново, 2007.
10. Метамизол натрия: Инструкция к применению. health.mail.ru/drug/metamizole_sodium.
11. Регистрация лекарственных средств в РФ: переходит ли количество в качество? // Фармацевтический вестник. 2000. № 10(161). С. 6.
12. Сергеев А.В., Мещерина М.И., Табеева Г.Р. Головная боль, связанная с избыточным приемом анальгетиков: клинико-психологический и нейрофизиологический анализ, особенности периода отмены // Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2011. № 3. С. 21-28.
13. Табеева Г.Р. Мигрень и нестероидная противовоспалительная терапия: традиции и современность // Consilium Medicum. 2013. № 15; 2. С. 10-15.
14. Табеева Г.Р. Проблема самолечения головной боли // Вопросы врачебной практики. 2012. № 21; 4. С. 48-55.
15. Ушкалова Е.А., Астахова А.В. Проблемы безопасности анальгина // Фарматека. 2003. № 1(64).
16. Шухов B.C., Харпер Дж. Анальгетики в России: проблемные вопросы // Клиническая фармакология и терапия. 1999. № 8 (6). С. 10-18.
17. Шухов В.С., Харпер Дж. Метамизол и метамизолсодержащие препараты // Клиническая фармакология и терапия. 2000. № 9 (1). С. 92-96.
18. Andres E., Maloisel F. Idiosyncratic drug-induced agranulocytosis or acute neutropenia // Curr. Opin. Hematol. 2008. Vol. 15. P. 15-21.
19. Association of the European Self-Medication Industry. European self-medication pharmaceutical market. At consumer price level and as a percentage of the total pharmaceutical market (2009-2011). http://www.aesgp.eu/facts-figures/market-data.
20. Backstrom M., Hauml S., Mjorndal T., Dahlqvist R. Utilization pattern of metamizole in northern Sweden and risk estimates of agranulocytosis // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. 2002. Vol. 11. P. 239-245.
21. Cordell W.H., Keene K.K., Giles B.K. et al. The high prevalence of pain in emergency medical care // Am. J. Emerg. Med. 2002. Vol. 20(3). P. 165-169.
22. Diener H. Leczenie bolu. Zespoly bolowe - metody postepowania. - Wroclaw: Urban & Partner, 2005. P. 294-296.
23. Garcia-Martinez J.M., Vara J.A.F., Lastres P. et al. Effect of metamizol on promyelocytic and terminally differentiaited granulocytic cells. Comparative analysis with acetylosalicylic acid and diclofenac // Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 65. P. 209-217.
24. Hamerschlak N., Maluf E., Biasi Cavalcanti A. et al. Incidence and risk factors for aganulocytosis in Latin American countries - the Latin Study: astudy // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 64. P. 921-929.
25. Hedenmalm K., Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole) // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2002. Vol. 58. P. 265-274.
26. Hinz B., Cheremina O., Buchmakov J., Renner B. Dipyrone elicits substantial inhibition of peripheral cyclooxygenanses in humans: new insights into the pharmacology of an old analgesic // FASEB. J. 2007. Vol. 21. P. 2343-2351.
27. Ibanez L., Vidal X., Ballarin E., Laporte J.R. Agranulocytosis associated with dipyrone (metamizol) // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2005. Vol. 60. P. 821-829.
28. Kramer M.S., Lane D.A., Hutchinson T.A. Analgesic use, blood dyscrasias, and case-control pharmacoepidemiology. A critique of the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study // J. Chronic. Dis. 1987. Vol. 40(12). P. 1073-1085.
29. Levy M. Adverse reactions to over-the-counter analgesics: an epidemiological evaluation // Agents Actions Suppl. 1988. Vol. 25. P. 21-31.
30. Maj S., Centkowski P. A study of the incidence of agranulocytosis and aplastic anemia associated with the oral use of metamizole sodium in Poland // Med. Sci Monit. 2004. Vol. 10. PI93-95.
31. Mehuys E., Paemeleire K., Van Hees T. et al. Self-medication of regular headache: a community pharmacy-based survey // Eur. J. Neurol. 2012. Vol. 19(8). P. 109--1099.
32. Multicenter study on self-medication and self-prescription in six Latin American countries. Drug Utilization Research Group, Latin America // Clinical Pharmacology and Therapeutics. 1997. Vol. 61(4). P.488-493
33. Patton W., Duffull S. Idisyncratic drug-induced haematological abnormalities // Drug Safety. 1994. Vol. 11; 6. P. 445-462.
34. Pierre S.C., Schmidt R., Brennels C., Michaelis M. Inhibition of Cyclooxygenanses by Dipyrone // Br. J. Pharmacol. 2007. Vol. 151. P. 494-503.
35. Prieto Alvarez M.P., Fuentes Bellido J.G., Lopez Cebollada J. et al. Agranulocytosis caused by metamizol. Anesthetic attitude // Rev. Esp. Anestesiol. Reanim. 1998. Vol. 45(6). P. 248-250.
36. Rago L. Современные проблемы самолечения // Фарматека Неврология / Ревматология. 2012. №.19 (252).
37. Riedemann J.P., Illesca M., Droghetti J. Self medication among patients with musculoskeletal symptoms in Araucania region // Rev. Med. Chil. 2001. Vol. 129(6). P. 647-652.
38. Ruiz F.B., Santos M.S., Siqueira H.S., Ulisses CC. Clinical features, diagnosis and treatment of acute primary headaches at an emergency center. Why are we still neglecting the evidence? // Arq. Neuropsiquiatr. 2007. Vol. 65(4-B). P. 1130-1133.
39. Uppsala Monitoring Centre, WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring, 2009.
40. van der Klauw M.M., Wilson H.P., Stricker B.H.Ch. Drug-Associated Agranulocytosis: 20 Years of Reporting in The Netherlands (1974-1994) // Am. J. Hematol. 1998. Vol. 57. P. 206-211.
41. Woron J., Porebski G., Filipczak-Bryniarska I. et al. Monitorowanie niepozadanych dzialan lek|ow stosowanych wb|olu // Problemy Terapii Monitorowanej. 2008. Vol. 19. P. 17-22.
42. Woron J., Wordliczek J., Filipczak-Bryniarska I., Dobrogowski J. Powiklania farmakoterapii b|olu // Anestezjologia. i2008. Vol. 2. P. 177-184.
43. Z.ukowski M., Kotfis K. Safety of metamizol and paracetamol for acute pain treatment // Anaesthesiol. Intens. Therapy. 2009. XLI,3. P. 141-145.